침출물 평가

 <1664> ASSESSMENT OF DRUG PRODUCT LEACHABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS 


Quantitative Methods—Validation Considerations



Validation of quantitative leachables methods should be accomplished according to industry accepted practices, criteria, and standards, such as Validation of Compendial Procedures 1225 and (11). The extent of validation required depends on the goals of the leachables study in which the analytical method is being utilized. Validation parameters may include: accuracy, precision (repeatability, intermediate precision), specificity, limit-of-detection, limit-of-quantitation, linearity and range, and robustness. System suitability tests and criteria should also be developed for each leachables method. Special considerations for individual validation parameters relative to leachables methods are as follows:


  • Accuracy and precision—The validation parameters of accuracy and precision (repeatability and intermediate precision) are typically evaluated using drug product samples spiked with known amounts of target leachables. The choice of drug product spiking matrix used for these evaluations should be one that has had little-to-no contact with the packaging materials used in the final drug product, and therefore little-to-no measurable levels of endogenous leachables. Suitable spiking matrices can include freshly manufactured drug product and simulated drug product vehicles. Spiking levels should be determined based on results from accelerated stability studies or estimated from the known amounts of potential target leachables determined from extraction studies. Accuracy is typically performed at three spiking levels, which can also be determined based on results from accelerated stability studies or estimated from the known amounts of potential target leachables determined from extraction studies.


  • Linearity and range—Since potential leachables are present in packaging components at widely varying levels, actual drug product leachables can likewise appear at widely varying levels. The best accuracy and precision are achieved when the validated linear range considers the potential maximum accumulation levels of each target leachable or chemical class of leachables.


  • Limit of detection/Limit of quantitation—To detect and quantitate unknown leachables, the limit of quantitation should be at or below the designated analytical threshold (e.g., AET).


  • Specificity—Evaluation of method specificity can be accomplished by evaluating chromatographic peak purity in spiked and nonspiked drug product samples. For GC-based quantitative methods, this can be accomplished by GC/MS. For HPLC-based methods, either LC/MS or LC/DAD (diode array detection) can be used. Specificity can be qualitatively demonstrated if there are no observable method interferences related to the chemical entities present in the drug product.


  • Robustness—A design-of-experiments statistical approach with consideration of critical analytical method parameters (e.g., HPLC flow-rate, HPLC column, mobile phase gradient, etc.) should be used to create robustness evaluation protocols. Other approaches, such as serial change of critical parameters, can also be applied.



Several examples of validated leachables methods from the scientific literature have been documented in the chemical literature (12–17).








정량적 방법 - 검증 고려사항




침출물의 정량적 방법의 검증은 Validation of Compendial Procedures 〈1225〉 및 (10)과 같은 업계에서 인정받은 관행, 기준 및 표준에 따라 이루어져야 합니다. 필요한 검증의 범위는 분석 방법이 사용되는 침출물 연구의 목표에 따라 달라집니다. 검증 파라미터에는 정확도, 정밀도 (반복성, 중간 정밀도), 특이성, 검출 한계, 정량 한계, 선형성 및 범위, 그리고 견고성이 포함될 수 있습니다. 각 침출물 방법에 대한 시스템 적합성 테스트와 기준도 개발되어야 합니다. 침출물 방법과 관련된 개별 검증 파라미터에 대한 특별한 고려 사항은 다음과 같습니다:





정확도 및 정밀도 - 정확도와 정밀도 (반복성 및 중간 정밀도)의 검증 파라미터는 일반적으로 대상 침출물의 알려진 양으로 첨가된 약제 샘플을 사용하여 평가됩니다. 이러한 평가에 사용되는 약제 첨가 매트릭스의 선택은 최종 약제에 사용된 포장 재료와 거의 또는 전혀 접촉하지 않은 것이어야 하며, 따라서 고유 침출물의 측정 가능한 수준이 거의 또는 전혀 없어야 합니다. 적절한 첨가 매트릭스에는 신규 제조된 약제와 모사 약제 매체가 포함될 수 있습니다. 첨가 수준은 가속 안정성 연구 결과를 기반으로 결정되거나 추출 연구에서 확인된 잠재적 대상 침출물의 알려진 양을 기반으로 추정될 수 있습니다. 정확도는 일반적으로 세 가지 첨가 수준에서 수행되며, 이 수준은 가속 안정성 연구 결과를 기반으로 결정되거나 추출 연구에서 확인된 잠재적 대상 침출물의 알려진 양을 기반으로 추정될 수 있습니다.






선형성 및 범위 - 잠재적인 침출물이 포장 구성 요소에서 광범위하게 다양한 수준으로 존재하기 때문에, 실제 약제 침출물도 마찬가지로 광범위하게 다양한 수준에서 나타날 수 있습니다. 검증된 선형 범위가 각 대상 침출물 또는 침출물의 화학적 분류의 잠재적 최대 누적 수준을 고려할 때 최상의 정확도와 정밀도를 달성합니다.




검출 한계/정량 한계 - 알려지지 않은 침출물을 검출하고 정량하기 위해, 정량 한계는 지정된 분석 임계값(예: AET) 이하로 설정되어야 합니다. 



특이성 - 방법 특이성의 평가는 첨가된 약제 샘플과 첨가되지 않은 약제 샘플에서의 크로마토그래피 피크 순도를 평가하여 수행될 수 있습니다. GC 기반 정량 방법의 경우 GC/MS로 수행할 수 있습니다. HPLC 기반 방법의 경우 LC/MS 또는 LC/DAD (다이오드 배열 검출)를 사용할 수 있습니다. 약제에 존재하는 화학적 구성 요소와 관련된 방법 간섭이 관찰되지 않으면 특이성을 정성적으로 입증할 수 있습니다.




견고성 - 중요한 분석 방법 파라미터(예: HPLC 유속, HPLC 칼럼, 이동 상 그라디언트 등)를 고려한 실험 설계 통계적 접근법을 사용하여 견고성 평가 프로토콜을 생성해야 합니다. 중요한 파라미터의 연속적인 변경과 같은 다른 접근법도 적용될 수 있습니다.




시스템 적합성 - 〈621〉에 설명된 것과 같은 크로마토그래피 기반의 분석 방법은, 방법 선형성, 정밀도, 민감도 및 특이성에 대한 테스트를 포함하여 일상적인 방법 평가를 위한 적절한 시스템 적합성 기준을 포함해야 합니다. 이러한 파라미터는 정량 침출물 방법이 사용될 때마다 적절하게 구성된 테스트 혼합물을 사용하여 평가되어야 하며, 방법 검증 결과를 기반으로 한 적절한 시스템 적합성 승인 기준을 포함해야 합니다. 예를 들어, 민감도는 분석 임계값에서 준비된 표준의 분석으로 확인될 수 있습니다.




과학 문헌에서 검증된 침출물 방법의 몇 가지 예가 화학 문헌(11-16)에 문서화되어 있습니다.