LEACHABLES CHARACTERIZATION
The primary goal of any leachables study is leachables characterization; i.e., the discovery, identification, and quantitation of leachables present in a particular drug product. Analytical methods for leachables characterization are developed based on the nature of the drug product matrix, the identities and possible accumulation levels of potential leachables, and the required sensitivity based on an adopted leachables evaluation threshold and the capabilities of the analytical methods employed.
Unlike a typical drug product impurity method where target analytes are related to the drug substance, leachables have a wide chemical diversity and can come from various sources in the packaging/delivery system. Leachables also have a wide range of possible accumulation levels in a drug product. Taken in total, these factors present a significant challenge for trace analysis, especially in the case of organic leachables identification. Under certain circumstances, this challenge can be mitigated by performing the process of potential leachables identification outside of the leachables assessment, for example via extractables assessment in simulated extractables studies (see Simulation Studies).
Before describing the processes, analytical techniques, and methods involved in leachables characterization, it is appropriate to state that the ultimate objective of thorough leachables characterization as defined above cannot be realized in all cases, even when state-of-the-art analytical chemistry is practiced with best available skill and diligence. It is a reality that there is no analytical technique or combination of analytical techniques that is capable of the discovery, identification, and quantitation of any and all organic and inorganic leachables.
For example, authentic reference compounds for organic leachables may not be available in all cases for confirmation of identifications or for quantitative instrument calibration. Given these circumstances, the practical objective of leachables characterization must therefore be the discovery, identification, and quantitation of individual leachables present in a drug product above a predetermined level, or “threshold”, to a reasonable degree of scientific certainty and exercised with appropriate due diligence.
Analytical Thresholds
The starting action in leachables method development is to establish the level at which the method must perform at to accomplish the appropriate leachables characterization functions. This level is known as the analytical threshold. Minimally, an appropriate method must function at all levels greater than or equal to the analytical threshold. As discussed previously, such an analytical threshold can be based on various criteria, including safety considerations. An example of a safety-based threshold is the SCT as established for OINDP.
In order to define the SCT in terms that facilitate laboratory analysis, it must be converted from units of exposure (i.e., µg/day) to units of concentration (e.g., µg/mL, µg/g, µg/canister, µg/vial, etc.). This is accomplished by considering the dose parameters for a given drug product per the drug product's label claim. The resulting analytically useful threshold is termed the Analytical Evaluation Threshold (AET) (2). Previously characterized target leachables will have known safety profiles and previously established leachables thresholds. In any event, thresholds can be used for the basis for analytical method development unless other product considerations, such as compatibility, dictate a lower level is necessary.
A general formula for converting the SCT (0.15 µg/day) to an AET is as follows:
Further, for liquid dosage forms:
Further, for solid dosage forms:
This AET establishes the level at which unknown leachables should be identified and quantified in a particular drug product, and can therefore be used as a basis for analytical method development.
Analytical Method Requirements
Analytical method requirements for leachables characterization are based on the determined AET (or an alternative valid threshold concept), and information on potential leachables obtained from extractables assessments of packaging components and materials, including information from component/material suppliers. Since leachables are typically a subset of extractables or chemically linked to extractables, it may be the case that analytical methods used for leachables characterization can be based on those used for extractables characterization (see 1663).
침출물 특성화
침출물 연구의 주요 목적은 침출물의 특성화입니다; 즉, 특정 약제 제품에서 존재하는 침출물의 발견, 식별 및 정량화입니다. 침출물 특성화를 위한 분석 방법은 약품 매트릭스의 성격, 잠재적 침출물의 정체성 및 가능한 축적 수준, 채택된 침출물 평가 임계값과 사용된 분석 방법의 능력을 기반으로 필요한 민감도에 따라 개발됩니다.
대상 분석물이 약물 물질과 관련이 있는 전형적인 약품 불순물 방법과 달리, 침출물은 넓은 화학적 다양성을 가지며 포장/전달 시스템의 다양한 출처에서 유래할 수 있습니다. 또한 약품 제품에서의 침출물의 가능한 축적 수준도 넓습니다. 전체적으로 이러한 요소들은 특히 유기 침출물의 식별의 경우 미량 분석에 중대한 도전을 제시합니다. 특정 상황에서는 이 도전을 침출물 평가 외부에서 잠재적 침출물의 식별 과정을 수행함으로써 완화시킬 수 있습니다, 예를 들면 모의 추출물 연구에서의 추출물 평가를 통해(시뮬레이션 연구 참조).
과정, 분석 기술 및 침출물 특성화에 관련된 방법을 설명하기 전에, 위에서 정의한 철저한 침출물 특성화의 궁극적인 목표는 모든 경우에 실현될 수 없다는 것을 명시하는 것이 적절합니다, 심지어 최첨단의 분석 화학이 최고의 기술과 성실함으로 연습되더라도. 실제로 모든 유기 및 무기 침출물의 발견, 식별 및 정량화가 가능한 분석 기술이나 분석 기술의 조합은 없습니다.
예를 들면, 유기 침출물의 실제 참조 화합물은 모든 경우에 식별 확인 또는 정량적 기기 보정을 위해 사용할 수 없을 수 있습니다. 이러한 상황을 고려할 때, 침출물 특성화의 실제적인 목적은 미리 결정된 수준, 즉 "임계값" 이상의 약제 제품에 존재하는 개별 침출물의 발견, 식별 및 정량화를 합리적인 과학적 확실성으로 달성하고 적절한 성실함을 통해 실시하는 것이어야 합니다.
분석 임계값
침출물 방법 개발의 시작 동작은 적절한 침출물 특성화 기능을 수행하기 위해 방법이 수행해야 할 수준을 설정하는 것입니다. 이 수준을 분석 임계값이라고 합니다. 최소한 적절한 방법은 분석 임계값 이상의 모든 수준에서 기능해야 합니다. 이전에 논의했듯이, 이러한 분석 임계값은 안전 고려사항을 포함한 다양한 기준을 기반으로 할 수 있습니다. 안전 기반 임계값의 예로 OINDP에 대해 설정된 SCT가 있습니다.
실험실 분석을 용이하게 하기 위해 SCT를 노출 단위(즉, µg/일)에서 농도 단위(예: µg/mL, µg/g, µg/캐니스터, µg/병 등)로 변환해야 합니다. 이는 특정 약제 제품의 약제 표시 주장에 따른 약제 제품의 용량 매개 변수를 고려하여 수행됩니다. 결과로 나온 분석적으로 유용한 임계값을 분석 평가 임계값(AET)이라고 합니다(2). 이전에 특성화된 대상 침출물은 알려진 안전 프로필과 이전에 설정된 침출물 임계값을 가질 것입니다. 어쨌든, 호환성과 같은 기타 제품 고려사항이 더 낮은 수준이 필요하다고 지시하지 않는 한 임계값은 분석 방법 개발의 기초로 사용될 수 있습니다.
SCT(0.15 µg/일)를 AET로 변환하는 일반적인 공식은 다음과 같습니다:
또한, 액체 복용 형태의 경우:
또한, 고체 복용 형태의 경우:
이 AET는 특정 약제 제품에서 알려지지 않은 침출물이 식별 및 정량화되어야 하는 수준을 설정하며, 따라서 분석 방법 개발의 기초로 사용될 수 있습니다.
분석 방법 요구 사항
침출물 특성화를 위한 분석 방법 요구 사항은 결정된 AET(또는 대체 가능한 유효한 임계값 개념)와 포장 구성 요소 및 재료의 추출물 평가에서 얻은 잠재적 침출물에 대한 정보를 기반으로 합니다. 이는 구성 요소/재료 공급자로부터의 정보를 포함합니다. 침출물이 일반적으로 추출물의 부분 집합 또는 추출물에 화학적으로 연결된 것인 경우, 침출물 특성화를 위해 사용되는 분석 방법은 추출물 특성화에 사용된 것을 기반으로 할 수 있습니다(〈1663〉 참조).
제품 등록을 지원하기 위한 약제 제품 안정성 연구에서 침출물에 대한 분석 방법, 고위험 복용 형태에 대한 침출물-추출물 상관 관계 설정, 또는 침출물 사양 및 수용 기준의 개발에 사용되는 모든 분석 방법은 업계에서 인정된 검증 관행을 사용하여 완전한 검증을 받아야 합니다.