<1664> ASSESSMENT OF DRUG PRODUCT LEACHABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS 

LEACHABLES STUDY DESIGN

Although leachables studies may be accomplished at any time during the drug product development/manufacturing lifecycle, leachables studies are especially relevant during late stage product development or during formal product stability assessment. Ideally, leachables assessment is conducted as follows:

• The assessment is performed on the actual drug product and not simulations thereof (however, see Simulation Studies).

• The assessment is performed with the actual packaging and delivery system in the form it will be commercialized, not with a prototype or on system components.

• The related extractables assessments are accomplished on the same lots of packaging components used to manufacture the drug product lots on which the leachables assessments are performed.

• The assessment is performed on a product that is manufactured under conditions that reflect the actual commercial processes of production of the drug product and the packaging/delivery system, filling of the drug product into the packaging/delivery system, post-filling treatment of the filled packaging (e.g., terminal sterilization), distribution, storage, and clinical use of the drug product. Although leachables studies may include accelerated storage conditions, they cannot be limited to accelerated conditions and must include real-time assessment.

Leachables studies can also be performed early in the drug product development process (e.g., preclinical stage) in order to facilitate the selection of packaging components and their materials of construction. Such leachables studies are particularly useful for certain “high-risk” dosage forms (see Table 1) where selecting appropriate packaging components and materials of construction is critical. A variety of packaging components and materials of construction can be evaluated at the same time and drug product leachables profiles determined and evaluated for each configuration. 

For primary packaging systems or combination drug/device products this can be accomplished by using either the drug product formulation or a placebo formulation in contact with the proposed packaging system. In the latter case, the placebo formulation can be considered as a simulating solvent to characterize extractables as probable leachables (see Simulation Studies). In either case, the leachables study conditions (i.e., time, temperature, etc.) should be based on conditions that are relevant for either the use-life or shelf-life of the drug product. Preclinical development stage leachables studies can be designed in a systematic way in order to support QbD processes and principles. It is important to also note that during early stage drug product development for high-risk dosage forms, leachables characterization is recommended for any drug product batches that are used as test articles in any definitive toxicology or clinical studies. For “low-risk” dosage forms (e.g., solid orals, topical powders) leachables studies conducted throughout development might be appropriate in order to assess, and thereby avoid, problems with packaging systems that might appear either in later stage development or marketed product.

During later stage development of high-risk dosage forms in support of product registration, when the final market form of the packaged drug product is available, leachables studies may be accomplished on definitive registration batches of drug product during the course of overall product stability studies. The results of these leachables stability studies can be used to establish leachables–extractables correlations, identify trends in leachables accumulation levels, evaluate individual leachables and qualify them on a safety basis, and develop leachables specifications with acceptance criteria (should these be required). For inhalation aerosols and other OINDP, leachables testing should be an integral part of the larger ICH registration stability program (2), and storage conditions and stability time points should be planned accordingly. For cases where a packaging/delivery component is in direct contact with the patient (e.g., a metered dose inhaler or dry powder inhaler actuator mouthpiece), chemical entities that a patient might be exposed to can be evaluated as extractables (i.e., potential leachables) using appropriate simulating fluids under time/temperature exposure conditions relevant to the intended use (see 1663).

Additionally leachables assessments may be appropriate on certain occasions post-market. For example, drug product leachables studies may also be appropriate in many cases where necessary or desired changes in a marketed drug product are made. Such leachables studies are normally required to support change-control processes for many high-risk dosage forms, particularly those with in-place leachables specifications and acceptance criteria, and could also be appropriate for other dosage form types, drug/device combination products, etc. Changes may include but are not limited to: composition of the drug formulation; manufacturing processes for the drug product; primary and secondary packaging components or their materials of construction; manufacturing or assembly processes for primary and secondary packaging components or their materials of construction; and delivery system(s) that are part of the drug product labeling. Any change that results in the patient being exposed to a different leachables profile than the one approved during registration will require leachables studies as part of any change-control process unless adequate scientific justification is provided to the contrary.

 Although low-risk dosage forms (e.g., solid orals, topical powders) typically do not rigorously require leachables studies as part of the drug product registration process (Table 1), it is possible that leachables could appear in drug product impurity profiles either during registration stability studies or in marketed products. For example, it has been documented that chemical additives in label adhesives can migrate through plastic primary packaging and appear in impurity profiles of solid oral dosage forms packaged within these containers. Thus, it is appropriate to consider performing leachables studies on “low-risk” dosage forms in certain cases. If leachables assessment is not performed proactively, such an event could lead to an OOS result for a development or marketed product and require an “emergency” leachables study as part of an investigation process. The design of this type of leachables study depends on the particular situation; however, in general it would be necessary to identify and quantify the leachable(s), evaluate safety and possibly qualify the leachable(s), and correlate the leachable(s) with packaging component extractables. It is also possible that leachables could result from contact with manufacturing equipment and tertiary packaging systems (e.g., shipping materials).

The design of a particular leachables study depends on the purpose and goals of the overall leachables assessment. Although the leachables studies described above have different purposes and overall goals, they require similar types of information for their proper design. First, it is important to have information as to the identities and maximum possible accumulation levels of all potential leachables. The packaging component manufacturers may provide chemical composition details for the packaging/delivery system and various materials of construction, as well as details regarding the manufacturing processes for these components and materials. 

Such information may be in the form of material safety data sheets, technical data sheets, test reports, or confidential communications, and can be used to infer potential leachables. An extractables assessment (including an extraction study) can also be accomplished on packaging components and/or their materials of construction to directly assess potential leachables (see 1663). Regardless of how the chemical information is obtained, it is important to ensure that all possible sources of potential leachables from the finished packaging system are considered. These may include chemical entities from any of the primary and secondary packaging components and their materials of construction, coatings, cleaning, lubricating, cutting, sterilization, assembly, or other processes associated with the manufacture of the final packaging/delivery system as used in the drug product. The chemical information on the packaging and delivery system is used to create a list of potential leachables and their possible accumulation levels.

 Potential leachables have a significant chemical diversity, and therefore a diversity of physical and chemical properties, including polarity, volatility, solubility, etc. Whereas relatively volatile compounds can more readily migrate into any type of formulation through indirect contact, nonvolatiles generally require direct contact. 

Two aspects of formulation contact should be considered: the nature of the formulation contact (i.e., direct or indirect) and the time of contact (transient or continuous). If the formulation is not in direct contact with the packaging component (e.g., inhalation powder in a capsule packaged in a blister) then it is less likely that any relatively nonvolatile compounds would migrate into the formulation from the packaging system; however, volatile compounds might. 

If the formulation is only briefly contacting the packaging component (e.g., an inhaler mouthpiece) it is less likely that any migration of chemicals from the component would occur on this transient timescale. However, if the formulation is in continuous contact with the packaging component (e.g., parenteral in a bag delivered through an administration set) then all types of compounds could potentially migrate into the formulation.

 A rigorous leachables assessment considers leachables from sources other than primary packaging, such as necessary secondary packaging and, in certain situations, tertiary packaging. If the primary packaging consists of a semipermeable polymer (e.g., a low density polyethylene container), then potential leachables from labels, inks, adhesives, etc. that are used in the secondary packaging must be evaluated. Similarly, volatile compounds that are present in tertiary packaging (e.g., wooden pallets, cardboard boxes, plastic overwraps, etc.) could migrate into a formulation contained in such a plastic bottle. These migrants that are derived from tertiary packaging should be considered in the event that an unknown impurity is detected or suspected in the drug product. 

Various characteristics of the drug product formulation must also be considered in designing any leachables study. For example, formulations are typically either solids or liquids, and it is well documented that physical state affects the leaching process. In the event that a formulation has a change in state during the course of production (e.g., lyophilization; liquid to solid) then the leachables study should be designed taking into consideration the time periods that the formulation is expected to be in each physical state. 

In the event that a formulation has a change in state during the course of use (e.g., nebulization of a liquid to vapor) then consideration should be given to both the leachables acquired during storage from the container of the liquid and those acquired during use of the prescribed delivery device. In addition, typically only the final packaged product is evaluated for leachables; however, there may be cases in which an intermediate (e.g., bulk capsule for an inhalation powder) is stored for long periods of time in different primary packaging (e.g., foil pouch) from which compounds may leach. If these compounds that migrate from bulk packaging persist through the drug product's manufacturing process and are entrained in the finished drug product, then they are properly treated as leachables.

 The nature of any contact that the packaging and delivery system has with the patient must also be considered. If the contact is only surface contact, then the likelihood of direct chemical migration to the patient is much less than if the contact is with mucosa, tissue, bone, or dentin. The various contact categories are described in The Biocompatibility of Materials Used in Drug Containers, Medical Devices, and Implants 1031 or ISO 10993 (10).

LEACHABLES STUDY DESIGN

침출물 연구 설계 

침출물 연구는 약품 개발/제조 생명주기 동안 언제든지 수행될 수 있지만, 제품 개발의 후반 단계나 공식적인 제품 안정성 평가 중에 특히 관련이 있습니다. 이상적으로 침출물 평가는 다음과 같이 수행됩니다:

평가는 실제 약품에 대해 수행되며, 그것의 시뮬레이션에는 수행되지 않습니다 (그러나, 시뮬레이션 연구를 참조하십시오).

평가는 상업화될 형태의 실제 포장 및 전달 시스템과 함께 수행되며, 원형 또는 시스템 구성 요소와 함께 수행되지 않습니다.

관련 추출물 평가는 침출물 평가가 수행된 약품 배치를 제조하는 데 사용된 포장 부품의 동일한 로트에서 수행됩니다.

평가는 약품 및 포장/전달 시스템의 생산, 약품의 포장/전달 시스템에의 충전, 충전된 포장의 후속 처리 (예: 최종 멸균), 배포, 저장 및 약품의 임상 사용과 같은 실제 상업 프로세스를 반영하는 조건 하에서 제조된 제품에 대해 수행됩니다. 침출물 연구에는 가속화된 저장 조건이 포함될 수 있지만, 가속 조건으로 제한될 수 없으며 실시간 평가를 포함해야 합니다.

약품 개발 초기에 침출물 연구가 수행될 수도 있습니다 (예: 전임상 단계). 이는 포장 구성 요소와 그들의 구성 재료의 선택을 촉진하기 위한 것입니다. 이러한 침출물 연구는 적절한 포장 구성 요소와 구성 재료의 선택이 중요한 특정 "고위험" 투여 형태(표 1 참조)에 특히 유용합니다. 다양한 포장 부품 및 구성 재료를 동시에 평가할 수 있으며, 각 구성에 대해 약품 침출물 프로필이 결정되고 평가될 수 있습니다. 

주 포장 시스템 또는 조합 약물/장치 제품의 경우, 제안된 포장 시스템과 접촉하는 약물 제제 또는 플라세보 제제를 사용하여 이를 달성할 수 있습니다. 후자의 경우, 플라세보 제제는 가능한 침출물로서 추출물의 특성을 표현하기 위한 모방 용매로 간주될 수 있습니다(시뮬레이션 연구 참조). 어느 경우에나 침출물 연구 조건(즉, 시간, 온도 등)은 약품의 사용 수명 또는 유통기한과 관련된 조건을 기반으로 해야 합니다. 전임상 개발 단계의 침출물 연구는 QbD 프로세스와 원칙을 지원하기 위해 체계적으로 설계될 수 있습니다. 또한, 고위험 투여 형태에 대한 초기 단계 약품 개발 중에는 결정적인 독성학 또는 임상 연구에서 시험 물질로 사용되는 모든 약품 배치에 대한 침출물 특성화가 권장된다는 점도 중요합니다. "저위험" 투여 형태(예: 고체 경구제, 외용 파우더)의 경우, 개발 전반에 걸쳐 수행된 침출물 연구는 후기 개발 또는 시장화된 제품에서 나타날 수 있는 포장 시스템과 관련된 문제를 평가하고 피하기 위해 적절할 수 있습니다.

고위험 투여 형태의 후기 개발 단계에서, 포장된 약품의 최종 시장 형태가 사용 가능할 때, 전반적인 제품 안정성 연구의 과정 중에 침출물 연구는 확정적인 등록 배치의 약품에서 수행될 수 있습니다. 이러한 침출물 안정성 연구의 결과는 침출물-추출물 상관 관계를 확립하고, 침출물 축적 수준의 추세를 파악하고, 개별 침출물을 평가하여 안전 기준으로 자격을 부여하며, 승인 기준(필요한 경우)과 함께 침출물 규격을 개발하는 데 사용될 수 있습니다. 흡입 에어로졸 및 기타 OINDP의 경우, 침출물 검사는 더 큰 ICH 등록 안정성 프로그램(2)의 무엇보다 중요한 부분이어야 하며, 저장 조건 및 안정성 시점은 그에 따라 계획되어야 합니다. 포장/배달 구성 요소가 환자와 직접 접촉하는 경우(예: 계량 흡입 에어로졸 또는 건조 분말 흡입기 액추에이터 마우스피스), 환자가 노출될 수 있는 화학 물질은 의도된 용도와 관련된 시간/온도 노출 조건에서 적절한 모방 유체를 사용하여 추출물(즉, 잠재적 침출물)로 평가될 수 있습니다(〈1663〉 참조).

또한, 침출물 평가는 시장 진출 후 특정한 경우에도 적절할 수 있습니다. 예를 들어, 시장에 나와 있는 약품에서 필요하거나 원하는 변경이 이루어질 때 많은 경우 약품의 침출물 연구가 적절할 수 있습니다. 이러한 침출물 연구는 대부분의 고위험 투여 형태, 특히 현장에서의 침출물 규격과 승인 기준을 갖춘 것들을 위한 변화 관리 프로세스를 지원하기 위해 일반적으로 필요하며, 다른 투여 형태, 약물/기기 조합 제품 등에도 적절할 수 있습니다. 변경 사항은 다음을 포함하되 이에 국한되지 않습니다: 약물 제형의 구성, 약품의 제조 과정, 기본 및 보조 포장 구성 요소 또는 그들의 제작 재료, 기본 및 보조 포장 구성 요소 또는 그들의 제작 재료를 위한 제조 또는 조립 과정, 그리고 약품 라벨에 포함된 배송 시스템. 등록 중에 승인된 것과 다른 침출물 프로파일에 환자가 노출되는 어떠한 변경도 변화 관리 과정의 일부로 침출물 연구가 필요하게 될 것이며, 그렇지 않은 적절한 과학적 근거가 제공되지 않는 한입니다.

저위험 투여 형태(예: 고체 경구제, 외용 분말)는 일반적으로 약품 등록 과정의 일부로 침출물 연구를 엄격하게 요구하지 않습니다(Table 1). 그러나 등록 안정성 연구 중이나 시장에 나온 제품에서 약품 불순물 프로파일에 침출물이 나타날 수 있습니다. 예를 들어, 라벨 접착제에 있는 화학 첨가물이 플라스틱 기본 포장을 통해 이동하여 이러한 용기에 포장된 고체 경구제의 불순물 프로파일에 나타난다는 것이 문서화되어 있습니다. 따라서 특정한 경우에 "저위험" 투여 형태에 대한 침출물 연구를 고려하는 것이 적절합니다. 침출물 평가가 미리 수행되지 않은 경우, 이러한 사건은 개발 중이거나 시장에 나온 제품에 대한 OOS 결과로 이어질 수 있으며, 조사 과정의 일부로 "긴급" 침출물 연구가 필요할 수 있습니다. 이러한 유형의 침출물 연구 디자인은 특정 상황에 따라 다르지만, 일반적으로 침출물을 식별하고 정량화하며, 안전성을 평가하고 가능하면 침출물을 자격을 부여하며, 포장

특정 침출물 연구의 디자인은 전체적인 침출물 평가의 목적과 목표에 따라 다릅니다. 위에서 설명한 침출물 연구는 다른 목적과 전체 목표를 가지고 있지만, 제대로된 디자인을 위해서는 유사한 유형의 정보가 필요합니다. 첫째, 모든 잠재적인 침출물의 식별 및 가능한 최대 축적 레벨에 대한 정보를 갖는 것이 중요합니다. 포장 구성 요소 제조업체는 포장/전달 시스템 및 다양한 구축 재료에 대한 화학적 구성 세부 정보와 이러한 구성 요소 및 재료의 제조 공정에 대한 세부 정보를 제공할 수 있습니다. 

이러한 정보는 물질 안전 데이터 시트, 기술 데이터 시트, 테스트 보고서 또는 기밀 통신의 형태로 제공될 수 있으며, 잠재적인 침출물을 추론하는 데 사용될 수 있습니다. 포장 구성 요소 및/또는 그들의 구축 재료에 대한 추출물 평가(추출 연구 포함)를 수행하여 잠재적인 침출물을 직접 평가할 수도 있습니다(〈1663〉 참조). 화학 정보를 어떻게 획득하든지간에, 완성된 포장 시스템에서의 모든 가능한 잠재적인 침출물 원천을 고려하는 것이 중요합니다. 이것은 기본 및 보조 포장 구성 요소 및 그들의 구축 재료, 코팅, 청소, 윤활, 절단, 멸균, 조립 또는 최종 포장/전달 시스템의 제조와 관련된 기타 과정에서의 화학 물질을 포함할 수 있습니다. 포장 및 전달 시스템에 대한 화학 정보는 잠재적인 침출물과 그들의 가능한 축적 레벨 목록을 만드는 데 사용됩니다.

잠재적 침출물은 상당한 화학적 다양성을 가지며 따라서 극성, 휘발성, 용해성 등의 다양한 물리 및 화학적 특성을 포함합니다. 상대적으로 휘발성이 높은 화합물은 간접 접촉을 통해 어떠한 형태의 제형에도 쉽게 이동할 수 있지만, 비휘발성 화합물은 대부분 직접 접촉이 필요합니다.

제형과의 접촉에는 두 가지 측면을 고려해야 합니다: 제형과의 접촉 특성(즉, 직접 또는 간접)과 접촉 시간(일시적 또는 지속적). 만약 제형이 포장 구성요소와 직접 접촉하지 않는다면(예: 블리스터에 포장된 캡슐의 흡입 분말) 비휘발성 화합물이 포장 시스템에서 제형으로 이동할 가능성은 적습니다; 그러나 휘발성 화합물은 그렇게 될 수 있습니다. 

제형이 포장 구성요소와 잠시만 접촉한다면(예: 흡입기 노즐) 이러한 일시적인 시간 척도에서 구성요소로부터 화학물질의 이동이 일어날 가능성은 적습니다. 그러나 제형이 포장 구성요소와 지속적으로 접촉하는 경우(예: 관리 세트를 통해 투여되는 주사용 가방) 모든 종류의 화합물이 제형으로 잠재적으로 이동할 수 있습니다.

침출물에 대한 엄격한 평가는 기본 포장 외의 출처로부터의 침출물을 고려합니다, 예를 들면 필요한 2차 포장과 특정 상황에서는 3차 포장도 마찬가지입니다. 기본 포장이 반투과성 폴리머(예: 저밀도 폴리에틸렌 컨테이너)로 구성된 경우, 2차 포장에 사용되는 라벨, 잉크, 접착제 등으로부터의 잠재적인 침출물을 평가해야 합니다. 비슷하게, 3차 포장(예: 나무 팔레트, 종이 상자, 플라스틱 오버랩 등)에 존재하는 휘발성 화합물은 그러한 플라스틱 병에 들어있는 제형으로 이동할 수 있습니다. 3차 포장에서 유래하는 이러한 이동물은 약품 제품에서 알려지지 않은 불순물이 감지되거나 의심될 경우 고려되어야 합니다.

또한 침출물 연구를 설계하는 데 있어서 약제 제형의 다양한 특성도 고려되어야 합니다. 예를 들어, 제형은 대개 고체 또는 액체이며, 물리 상태가 침출 과정에 영향을 준다는 것은 잘 알려져 있습니다. 제형이 생산 과정 중에 상태를 변경하는 경우(예: 동결 건조; 액체에서 고체로), 침출물 연구는 제형이 각 물리 상태에 있을 것으로 예상되는 시간을 고려하여 설계되어야 합니다. 

제형이 사용 중에 상태를 변경하는 경우(예: 액체에서 기체로의 아토마이저 사용), 그릇 내 액체로부터의 저장 중 침출물과 처방된 전달 장치의 사용 중 획득된 침출물 모두를 고려해야 합니다. 또한, 대개 최종 포장된 제품만이 침출물에 대해 평가되지만, 중간제품(예: 흡입 분말용 대량 캡슐)이 다른 기본 포장(예: 호일 파우치)에서 긴 시간 동안 저장되며 그곳에서 화합물이 침출될 수 있는 경우도 있습니다. 이러한 화합물이 대량 포장에서 이동하여 약품 제조 과정을 거쳐 완성된 약품에 포함되면, 그들은 적절하게 침출물로 처리됩니다.

포장 및 전달 시스템이 환자와 접촉하는 성격 역시 고려되어야 합니다. 만약 접촉이 표면 접촉만이라면, 점막, 조직, 뼈 또는 상아질과의 접촉보다 환자에게 직접 화학적 이동의 가능성이 훨씬 적습니다. 다양한 접촉 카테고리는 '약품 컨테이너, 의료 기기 및 이식에 사용되는 재료의 생체적합성' 〈1031〉 또는 ISO 10993(9)에서 설명됩니다.