침출물 평가

 <1664> ASSESSMENT OF DRUG PRODUCT LEACHABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS 


CONCEPTS

General Concepts for Leachables Assessment


During the course of manufacturing, packaging, storage, distribution, and administration, dosage forms and/or their formulation constituents contact components and materials of construction of manufacturing and packaging equipment, and primary and secondary packaging components and systems. Such contact may result in interactions between the dosage form and these components and materials. 


One such interaction is the migration, or leaching, of substances from any of these components and materials into the dosage form. Leachables, which can include both organic and inorganic (i.e., elemental) chemical entities with wide chemical diversity, are of concern due to their potential safety risk to patients and potential compatibility risks for the drug product. In order to assess these risks and manage the potential issues posed by leachables, it is necessary to know their identities and the levels to which they will accumulate in the finished drug product over its shelf-life


These two pieces of information can be used to establish the magnitude of patient exposure (dose) and therefore the safety risk posed by an individual leachable, as well as the likelihood of any drug product compatibility issues.


Regulatory guidelines, requirements, and various best practice recommendations all state that the definitive assessment of the potential impact of contact between a packaging/delivery system and a final dosage form involves testing the final drug product for leachables. 


In its most essential form, this impact assessment involves performing a migration, or leachables, study whose purpose is to discover, identify, and quantitate leachables that have migrated from the contacted system, components, or materials and accumulated in the finished dosage form under the product's actual manufacturing, storage and clinical use conditions. A leachables study is a laboratory investigation into the qualitative and quantitative nature of a particular leachables profile(s) over the proposed shelf-life of a particular drug product. 


The purpose of a leachables study is to systematically and rationally identify and quantify (i.e., characterize) drug product leachables to the extent practicable, and within certain defined analytical threshold parameters. The results of leachables studies are used in the overall leachables assessment to understand the impact of leachables on patient safety and drug product quality and stability.


Leachables studies can be used within the context of an overall leachables assessment to:


  • Facilitate the timely development of safe and effective dosage form packaging/delivery systems, manufacturing systems, and processes by assisting in the selection of components and materials of construction


  • Facilitate the establishment of qualitative and quantitative leachables–extractables correlations in drug products, when coupled with an appropriate extractables assessment(s)


  • Establish the worst-case drug product leachables profile in a manner that facilitates the development of drug product leachables specifications and acceptance criteria (should these be required), and the safety evaluation/qualification of leachables


  • Identify trends in drug product leachables accumulation levels over the shelf-life of a particular drug product


  • Facilitate change-control processes for drug product packaging/delivery systems (as appropriate), packaging components, materials of construction, formulation constituents, etc.


  • Facilitate investigations into the origin(s) of identified leachables whose presence causes out-of-specification (OOS) results for a marketed drug product.


In these ways, leachables studies and assessments can support Quality by Design (QbD) principles for the development and manufacture of pharmaceutical packaging/delivery systems and drug products.


A complete leachables assessment includes understanding the safety impact of individual leachables, safety qualification of individual leachables, and developing an understanding of the impact of individual leachables on drug product stability (i.e., compatibility) and stability. Although safety qualification is presented in general terms, the details of attaining this goal are beyond the scope of this chapter, which is limited to general scientific principles and best practices for the conduct of leachables studies and the other stated uses of the results of leachables studies within an overall leachables assessment. The reader is directed to authoritative manuscripts on this topic (2,8,9).


Note that certain packaging and combination product medical device components are (or can be) in direct contact with a patient's mouth, nasal mucosa, or other body tissue(s) during normal use of the drug product. Such packaging components include metered dose inhaler and dry powder inhaler mouthpieces, transdermal patches, etc. Patients are potentially exposed to chemical entities by direct contact from such components. Assessment of patient exposure in such direct contact scenarios is best accomplished with appropriate extractables assessments and extraction studies, and the reader is referred to 1663.

 

CONCEPTS

General Concepts for Leachables Assessment


제조, 포장, 저장, 배포 및 투약 과정에서 의약품 형태 또는 그 구성 요소가 제조 및 포장 장비, 기본 및 보조 포장 부품 및 시스템의 구성요소 및 재료와 접촉합니다. 이러한 접촉으로 인해 의약품 형태와 이러한 구성요소 및 재료 간의 상호 작용이 발생할 수 있습니다. 




이러한 상호 작용 중 하나는 구성요소 및 재료로부터 의약품 형태로의 물질의 이동 또는 침출입니다. 침출물은 화학적으로 다양한 유기 및 무기(즉, 원소) 화학 물질을 포함할 수 있으며, 이는 환자에게 잠재적인 안전 위험과 의약품의 호환성 위험으로 인한 문제가 될 수 있습니다. 이러한 위험을 평가하고 침출물로 인한 잠재적인 문제를 관리하기 위해서는, 그것들이 어떤 물질인지와 사용 기한 동안 완제품에 얼마나 축적되는지를 알아야 합니다. 




이 두 가지 정보를 통해 환자의 노출량(용량) 및 개별 침출물로 인한 안전 위험 그리고 의약품 호환성 문제의 가능성을 파악할 수 있습니다.


규제 지침, 요구 사항 및 다양한 모범 사례 권장사항들은 포장/배송 시스템과 최종 의약품 형태 간의 접촉이 가져올 수 있는 잠재적 영향의 확정 평가는 최종 의약품의 침출물을 테스트하는 것을 포함한다고 모두 명시하고 있습니다. 




그 기본적 형태에서 이 영향 평가는 침출물 연구를 수행하는 것을 포함하며, 이 연구의 목적은 제품의 실제 제조, 저장 및 임상 사용 조건에서 접촉된 시스템, 구성요소 또는 재료에서 이동한 침출물을 발견하고, 식별하며, 정량화하는 것입니다. 침출물 연구는 특정 의약품의 제안된 유통기한 동안 특정 침출물 프로필의 질적 및 양적 특성에 대한 실험실 조사입니다. 





침출물 연구의 목적은 가능한 범위 내에서 시스템적이며 합리적으로 의약품 침출물을 식별하고 정량화(즉, 특성화)하는 것이며, 이는 특정 정의된 분석 임계 값 매개변수 내에서 이루어집니다. 침출물 연구 결과는 전체 침출물 평가에서 사용되어 침출물이 환자의 안전 및 의약품 품질 및 안정성에 미치는 영향을 이해하는 데 사용됩니다.



침출물 연구는 전체적인 침출물 평가의 맥락에서 다음과 같은 목적으로 사용될 수 있습니다:


구성요소와 건설 재료의 선택을 도와 효과적이고 안전한 용량 형태의 포장/배송 시스템, 제조 시스템 및 프로세스의 시기 적절한 개발을 촉진합니다.




적절한 추출물 평가와 결합될 때, 의약품에서의 질적 및 양적 침출물-추출물 상관 관계의 설정을 촉진합니다.




침출물의 안전 평가/자격 부여 및 필요한 경우 의약품 침출물 사양 및 승인 기준의 개발을 용이하게 하는 방식으로 최악의 경우의 의약품 침출물 프로필을 설정합니다.




특정 의약품의 유통기한 동안 의약품 침출물 축적 수준의 추세를 식별합니다.



(적절할 경우) 의약품 포장/배송 시스템, 포장 구성요소, 건설 재료, 제형 성분 등에 대한 변경 관리 프로세스를 촉진합니다.



시판 의약품에 대한 사양 외(OOS) 결과를 초래하는 확인된 침출물의 원인 조사를 촉진합니다.





이런 방법으로, 침출물 연구 및 평가는 의약품의 포장/전달 시스템 및 약제품의 개발 및 제조를 위한 Quality by Design (QbD) 원칙을 지원할 수 있습니다. 


완전한 침출물 평가는 개별 침출물의 안전 영향, 개별 침출물의 안전 자격, 그리고 개별 침출물이 약제품의 안정성(즉, 호환성)과 안정성에 미치는 영향을 이해하는 것을 포함합니다. 안전 자격은 일반적인 용어로 제시되지만, 이 목표를 달성하는 세부사항은 이 장의 범위를 벗어나며, 이는 침출물 연구의 실시와 침출물 연구 결과의 전반적인 침출물 평가 내에서의 기타 명시된 사용을 위한 일반 과학 원칙 및 모범 사례로 제한됩니다. 독자는 이 주제에 대한 권위있는 원고(2, 8)를 참조하도록 안내됩니다. 






약품을 일반적으로 사용하는 동안 환자의 입, 코 점막 또는 다른 체조 조직과 직접 접촉하게 되는 특정 포장 및 조합 제품 의료 기기 구성 요소에 유의해야 합니다. 이러한 포장 구성 요소에는 계량 흡입기 및 건조 분말 흡입기 입구조각, 경피 패치 등이 포함됩니다. 환자는 이러한 구성 요소로부터 직접 접촉에 의해 화학 물질에 노출될 가능성이 있습니다. 이러한 직접 접촉 시나리오에서 환자 노출의 평가는 적절한 추출물 평가 및 추출 연구로 가장 잘 이루어지며, 독자는 〈1663〉을 참조하도록 권장됩니다.