<1664> ASSESSMENT OF DRUG PRODUCT LEACHABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS 

BACKGROUND

Management of leachables is important to pharmaceutical and biotechnology/biologic product manufacturers and regulatory authorities because certain leachables above specific concentrations can present safety concerns for patients and/or compatibility issues for drug product formulations. 

During the 1980s, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) began to formally and comprehensively address leachables in drug products after findings of patient sensitivity induced by leachables and other potential safety concerns related to leachables (2–4). Since then, management of both extractables and leachables for packaging systems and final drug products has become an important part of pharmaceutical development and regulatory submissions for many dosage form types, particularly for those deemed of relatively high risk for dosage form interaction with the packaging system, along with a relatively high safety risk relative to the route of administration (see Table 1). 

Note that Table 1 is a version of the original concept that appears in the FDA guidance Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (1), in which certain dosage forms in the above guidance have been downgraded to having lower potential for interaction with packaging components. 

Remaining relatively high-risk dosage forms include: inhalation aerosols and solutions, injectables and injectable suspensions, ophthalmics, and transdermal ointments and patches. It is important to note, however, that even low-risk dosage forms present some risk and that appropriately rigorous leachables assessments can be important to particular drug products in lower risk dosage form categories (e.g., topicals and oral dosage forms, etc.).

Table 1. Modified FDA/CDER/CBER Risk-Based Approach to Consideration of Leachables^a (1)

Examples of Packaging Concerns for Common Classes of Drug Products

^a While this table provides a convenient overview of the general level of regulatory concern with various dosage forms regarding leachables, it should not be inferred that “low-risk” dosage forms (e.g., oral tablets) by that definition carry no risk for leachables issues.

This chapter will describe scientific principles and best practices for the assessment of drug product leachables, and will cover various important concepts, including: 

1) the requirement for leachables studies; 

2) fundamental concepts for leachables studies; 

3) the basis of thresholds for leachables and general guidance about application of these thresholds; 

4) design and implementation of leachables studies; 

5) leachables method development and validation; 

6) correlation of results from extractables assessments and routine extractables testing with leachables studies; and 

7) establishment of leachables specifications including acceptance criteria.

These scientific principles and best practices apply to all organizations and individuals involved in the manufacture, marketing, and qualification of drug products and in their stability studies, including but not limited to:

• Manufacturers of drug products for human and veterinary use where manufacturing may involve operations at the applicant holder's facilities (i.e., facilities that belong to the holder of an approved New Drug Application or Abbreviated New Drug Application) or at those of a contractor for the applicant holder

• Manufacturers of combination drug products

• Packaging operations by the manufacturer or a designated contractor for the applicant holder

• Repackaging operations in which the drug product may be owned by an organization other than the primary manufacturer.

Although it is ultimately the drug product applicant's responsibility to ensure that appropriate leachables assessments are completed, manufacturers and fabricators of pharmaceutical packaging/delivery systems, packaging components, and materials of construction should also apply these scientific principles and best practices as appropriate, and applicants are encouraged to work with component manufacturers and fabricators to this end.

BACKGROUND

침출물의 관리는 특정 침출물이 특정 농도 이상으로 환자의 안전 문제나 약물 제품 제형과의 호환성 문제를 야기할 수 있기 때문에 제약 및 바이오 기술/생물 제품 제조업체와 규제 기관에게 중요하다. 1980년대에 미국 식품의약국(FDA)은 환자의 민감성이 침출물로 인해 유발되었으며 침출물과 관련된 기타 잠재적 안전 문제에 대한 발견 후 약물 제품의 침출물을 공식적이고 체계적으로 다루기 시작했다(2-4). 그 후 포장 시스템과 최종 약물 제품의 추출 가능성과 침출물 관리는 포장 시스템과의 상호 작용 위험이 상대적으로 높고 투여 경로와 관련하여 상대적으로 높은 안전 위험을 가진 것으로 간주되는 많은 용량 형태 유형에 대한 제약 개발 및 규제 제출의 중요한 부분이 되었다(표 1 참조). 표 1은 FDA 지침인 '인간용 약물 및 생물 제품 포장을 위한 용기 폐쇄 시스템' (1)에 나타나는 원래 개념의 버전으로, 위의 지침에서 특정 용량 형태가 포장 구성 요소와의 상호 작용 가능성이 낮아진 것이다. 상대적으로 위험이 높은 용량 형태에는 흡입 에어로졸 및 용액, 주사제 및 주사용 서스펜션, 안약, 그리고 경피 연고와 패치가 포함된다. 그러나, 낮은 위험 용량 형태조차도 어떤 위험을 나타낼 수 있으며, 적절하게 엄격한 침출물 평가는 낮은 위험 용량 형태 범주의 특정 약물 제품에 중요할 수 있다(예: 외용제 및 경구 용량 형태 등).

부연설명:

침출물은 포장 재료에서 약물 제품으로 이동하는 화합물로, 특정 조건에서 환자의 안전성에 문제를 일으킬 수 있습니다. 이에 따라 침출물 관리는 제약 분야에서 중요하게 여겨집니다. 1980년대에, FDA는 침출물로 인해 환자에서 민감 반응이 발견된 후 이 문제를 체계적으로 다루기 시작했습니다. 이후 포장 및 최종 약물 제품에 대한 침출물 및 추출 가능성 관리는 제약 분야의 중요한 주제가 되었습니다. 특히, 포장과의 상호 작용 위험이 높은 약물 제품에 대해 더욱 주의를 기울여야 합니다. 이러한 문제는 FDA의 지침에서도 다루어지며, 특정 약물 제품과 그 포장 간의 상호 작용 위험을 평가하기 위한 기준을 제공합니다. 이러한 지침은 제약 분야에서 침출물 평가 및 관리를 위한 기준으로 사용됩니다.

Table 1. Modified FDA/CDER/CBER Risk-Based Approach to Consideration of Leachables^a (1)

Examples of Packaging Concerns for Common Classes of Drug Products

^a 

직역:

이 표는 침출물에 대한 다양한 용량 형태의 일반적인 규제 우려 수준에 대한 편리한 개요를 제공하지만, "낮은 위험" 용량 형태(예: 경구용 정제)가 그 정의에 따라 침출물 문제에 대한 위험이 없다는 것을 의미하는 것은 아니다.

부연설명:

이 표는 각각의 용량 형태별로 침출물에 대한 규제적 우려의 대략적인 수준을 나타내기 위한 것입니다. 그러나 이것은 "낮은 위험"으로 분류된 용량 형태가 침출물과 관련된 문제의 위험이 전혀 없다는 것을 의미하는 것은 아닙니다. 즉, 경구용 정제와 같은 "낮은 위험" 용량 형태도 침출물 문제에 노출될 가능성이 있다는 것을 이해하는 것이 중요하다는 것을 강조하고 있습니다.

직역:

이 장에서는 약물 제품 침출물 평가에 대한 과학적 원칙과 모범 사례를 설명하며, 다음과 같은 여러 중요한 개념을 다룰 것입니다:

침출물 연구의 필요성;

침출물 연구의 기본 개념;

침출물의 기준치 및 이러한 기준치의 적용에 관한 일반 지침의 근거;

침출물 연구의 설계 및 구현;

침출물 방법의 개발 및 검증;

추출물 평가와 정기적인 추출물 테스트 결과와 침출물 연구 간의 상관관계; 그리고

수용 기준을 포함한 침출물 규격의 설정.

이러한 과학적 원칙과 모범 사례는 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 약물 제품 및 그 안정성 연구의 제조, 마케팅 및 자격을 갖춘 모든 조직 및 개인에게 적용됩니다:

신약 신청서 또는 요약 신약 신청서의 승인을 받은 소유자의 시설에서 제조 작업이 이루어질 수 있는 인간 및 동물용 약물 제품의 제조업체 또는 신청서 소유자를 위한 계약자의 시설에서의 그런 제조.

복합 약물 제품의 제조업체

신청서 소유자를 위한 제조업체 또는 지정된 계약자에 의한 포장 작업

약물 제품이 주요 제조업체 외의 조직에 의해 소유될 수 있는 재포장 작업.

적절한 침출물 평가가 완료되도록 보장하는 것은 궁극적으로 약물 제품 신청자의 책임이지만, 약물 포장/배달 시스템, 포장 부품 및 구성 재료의 제조업체 및 제작자도 적절하게 이러한 과학적 원칙과 모범 사례를 적용해야 하며, 신청자들은 이 목적을 위해 부품 제조업체 및 제작자와 협력하도록 권장됩니다.

부연설명:

이 장에서는 약물 제품의 침출물 평가에 대한 규정과 관련된 모범 사례와 원칙을 상세히 다룹니다. 다양한 주제와 요소가 소개되며, 이러한 원칙과 사례의 적용 대상은 약물 제품의 제조와 마케팅, 그리고 그 안정성 연구에 관련된 조직과 개인들입니다.

이 장의 핵심은 침출물의 위험과 관련된 약물 제품의 안전성과 품질을 보장하는 것입니다. 침출물은 약물 제품의 포장이나 전달 시스템에서 유래할 수 있으며, 이러한 침출물은 약물의 효능, 안전성 및 품질에 영향을 줄 수 있습니다.

따라서, 이 장은 침출물 연구의 필요성, 기본 개념, 허용 기준치 설정의 근거, 연구의 설계 및 구현, 검증 과정, 그리고 특정 침출물의 규격 및 허용 기준치 설정 등에 대한 상세한 지침을 제공합니다.

이 장의 중요한 부분 중 하나는, 약물 제품의 침출물 평가가 단순한 과학적 연구만이 아니라, 규제, 제조 및 마케팅과 같은 다양한 분야의 전문가들 사이의 협력이 필요하다는 점입니다. 약물 제품 제조업체는 물론, 포장 시스템 및 부품 제조업체와도 긴밀한 협력이 요구됩니다.

이를 통해, 침출물의 위험을 최소화하면서도, 약물 제품의 안전성과 품질을 최대한 보장할 수 있습니다. 또한, 이 장은 약물 제품의 포장이나 전달 시스템에서 나오는 침출물이 고려되어야 할 모든 약물 제품과 관련된 요소에 대해 깊이 있게 다룹니다.

침출물 문제는 약물 제품이 사용되는 환경, 그리고 그 제품이 어떻게 포장되고 전달되는지에 따라 다르게 나타날 수 있습니다. 따라서, 이러한 여러 요소를 고려하여 침출물에 대한 평가를 수행하는 것은 매우 중요합니다.

결과적으로, 이 장은 침출물 평가와 관련된 모든 관련자에게 필요한 지침과 원칙을 제공하여, 약물 제품의 안전성과 품질을 보장하는데 큰 도움을 줍니다.