<1663> ASSESSMENT OF EXTRACTABLES ASSOCIATED 

WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS

SUMMARY

Assessing the Completeness of an Extractables Assessment

The completeness of an extractables assessment can only be judged against the overall goals of the assessment. For example, an extractables assessment accomplished solely for materials characterization might include one extracting solvent, one extraction technique, and one set of extraction conditions; along with a materials-based threshold (e.g., 10 ppm w/w). Such an extractables assessment might be considered complete if all extractables above the defined threshold were identified to the confident level (defined above) and quantitated. For an extractables assessment designed to establish a rigorous leachables–extractables correlation for a high risk drug product, where a challenging safety threshold might apply (e.g., 0.15 µg/day), good scientific practice and due diligence requires the following:

Generation of extracts should be accomplished with

• Multiple solvents or extracting media with varying extracting power based on the known extracting power of the drug product vehicle; 
• Multiple and complementary extraction techniques, including those with the capability for volatiles analysis;
• Extraction conditions that allow equilibrium to be achieved.

Characterization of extracts should use

• Multiple and complementary analytical techniques;
• Careful sample preparation, keeping the analytical technique(s) in mind; 
• A systematic process for identification and quantitation of extractables.

In this case, the extractables assessment might be considered complete if all extractables above the defined threshold were identified to at least the confident level, quantitated, and correlated both qualitatively and quantitatively with drug product leachables data (if available) and the known ingredients in the packaging system, packaging component(s), or material(s) of construction.

It should be noted that limited extractables assessments with relatively narrow goals can be accomplished to required completeness with a relatively focused effort. For example, extraction studies designed to quantitate the levels of specific chemical additives in specific packaging components/materials can be done with specified extraction parameters and analytical methods (see Plastic Packaging Systems and Their Materials of Construction 〈661〉, Plastic Materials of Construction 〈661.1〉, and Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use 〈661.2〉). The reader is also referred to various sources which describe extractables assessments and extraction studies for pharmaceutical applications (2, 5), as well as other general sources which refer to extractables assessments for medical devices and food contact (8).

Reference is also made to compendial chapters in this Pharmacopeia which include extraction studies with specific goals and purposes:

• Biological Reactivity Tests, In Vitro 〈87〉
• Biological Reactivity Tests, In Vivo 〈88〉
• Elastomeric Closures for Injection 〈381〉
• Plastic Packaging Systems and Their Materials of Construction 〈661〉
• Plastic Materials of Construction 〈661.1〉
• Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use 〈661.2〉

요약 

추출물 평가의 완전성 평가하기 추출물 평가의 완전성은 평가의 전체 목표와 비교하여만 판단될 수 있습니다. 예를 들어, 재료 특성화만을 위해 수행된 추출물 평가는 하나의 추출 용매, 하나의 추출 기술, 하나의 추출 조건 세트를 포함할 수 있으며, 재료 기반의 임계값 (예: 10 ppm w/w)과 함께 이루어질 수 있습니다. 이러한 추출물 평가는 정의된 임계값 이상의 모든 추출물이 확신 수준 (위에서 정의)으로 확인 및 정량화되면 완전하다고 간주될 수 있습니다. 고위험 약제에 대한 엄격한 침출물-추출물 상관 관계를 설정하려는 추출물 평가에서, 도전적인 안전 임계값이 적용될 수 있을 때 (예: 0.15 µg/일), 좋은 과학적 실천과 세심한 주의가 다음을 요구합니다:

추출물 생성은

• 약제 제품 차량의 알려진 추출 능력을 기반으로 다양한 추출 능력을 가진 다양한 용매나 추출 매체와 함께 수행되어야 합니다;
• 휘발성 분석 기능을 갖춘 다양하고 보완적인 추출 기술 포함;
• 균형이 이루어질 수 있도록 추출 조건을 사용합니다.

추출물 특성화는

• 다양하고 보완적인 분석 기술을 사용해야 합니다;
• 분석 기술(들)을 염두에 두고 세심한 샘플 준비를 해야 합니다;
• 추출물의 식별 및 정량화를 위한 체계적인 과정을 사용해야 합니다.

이 경우, 정의된 임계값 이상의 모든 추출물이 최소한 확신 수준으로 식별되고, 정량화되며, (가능한 경우) 약제 제품 침출물 데이터와 포장 시스템, 포장 부품 또는 구조재료의 알려진 성분과 질적 및 양적으로 연관될 경우 추출물 평가는 완전하다고 간주될 수 있습니다.

상대적으로 좁은 목표로 한정된 추출물 평가는 상대적으로 집중된 노력으로 요구되는 완전성을 달성하여 수행될 수 있음을 주목해야 합니다. 예를 들어, 특정 포장 부품/재료에서 특정 화학 첨가제의 수준을 정량화하기 위해 설계된 추출 연구는 지정된 추출 매개 변수와 분석 방법으로 수행될 수 있습니다(플라스틱 포장 시스템 및 그들의 구성 재료 〈661〉, 플라스틱 구성 재료 〈661.1〉, 약제용 플라스틱 포장 시스템 〈661.2〉 참조). 독자는 또한 약제용도로 추출물 평가와 추출 연구를 설명하는 다양한 자료(2, 5)와 의료기기 및 식품 접촉용 추출물 평가를 언급하는 기타 일반적인 자료(8)를 참조하도록 권장됩니다.

이 약전에서는 특정 목표와 목적을 가진 추출 연구를 포함하는 약전 장을 참조합니다:

체외 생물 반응 테스트 〈87〉 

체내 생물 반응 테스트 〈88〉 

주사용 탄성 체로스 〈381〉 

플라스틱 포장 시스템 및 그들의 구성 재료 〈661〉 

플라스틱 구성 재료 〈661.1〉 

약제용 플라스틱 포장 시스템 〈661.2〉