General Concepts and Critical Experimental Design Parameters 

Extractables are derived from a variety of sources and exhibit extensive chemical diversity. Primary sources of extractables include: 

  • Chemical additives in individual elastomeric/polymeric packaging components and raw materials, including impurities in these additives

  • Chemical entities and additives that are present in packaging components composed of glass and metals

  • Entities related to the dissolution of the packaging component itself (e.g., iron extracted from a stainless steel material, silicon extracted from glass) Monomers and higher molecular weight oligomers derived from incomplete polymerization

  • Migrants from secondary and tertiary packaging components, such as inks, label adhesives, and volatiles from cardboard shipping containers, plastic storage bags, and other shipping aids such as wooden pallets

  • Surface residues, such as heavy oils and degreasing agents on metal canisters and containers

  • Chemical substances on the surfaces of component fabrication machinery or other drug product manufacturing systems, such as mold release agents, and antistatic and antislip agents

  • Chemical additives, monomers/oligomers, impurities, etc., in various parts of component fabrication machinery or other drug product manufacturing systems

As noted above, the chemical diversity of extractables is significant. For example, the chemical additive category antioxidants includes hindered phenols, secondary aromatic amines, hindered amines, organosulfur compounds, organophosphorus compounds, and other chemical classes.

Extraction is a process of treating a material with a solvent to remove soluble substances. Extraction is a complex process influenced by time, temperature, surface area to volume ratio (i.e., stoichiometry), extraction medium, and the phase equilibrium of the material (3). There are two reasons why an extraction study is the necessary and appropriate means of accomplishing the various objectives of an extractables assessment. 

First, there is no other viable analytical alternative. Characterizing a material for potential leachables in its natural solid state is a goal of modern analytical chemistry rather than an accomplishment. 

Second, even if a direct characterization could be accomplished, it would at best only establish the identities and levels of chemical entities present in the material, and not assess the leaching characteristics of these chemical entities. 

A compositional assessment does not take into account any chemical reactions that can alter the molecular structures of potential leachables over the dosage form's lifecycle. For example, in the case of phenolic antioxidants that are leached by an aqueous drug product, hydrolysis and oxidation products can accumulate in the drug product. The only viable means for producing data related to leaching is to use a process such as laboratory extraction that is mechanistically similar to leaching.

The design of an extraction study is dictated by the purpose of the extractables assessment and the question(s) being asked, as well as the available information regarding the chemical composition of the test article(s) to be extracted. Extraction studies can be designed to answer questions such as:  

  • What are the chemical additives in a particular packaging component or material of construction? 

  • What are the maximum accumulations of chemical additives from a particular packaging component into the dosage form?

  •  What are the likely contents of an end-of-shelf-life drug product leachables profile?

 Addressing each of these questions requires a particular set of parameters, such as extraction time, extraction temperature, extracting solvent, extraction technique, sample surface area to extracting solvent volume ratio, etc. Clearly, the intent of the extractables assessment must be established before the study design is finalized. 

For example, if the purpose of the extraction study is to simulate a worst-case leachables profile, then the study can be termed a simulation study that should produce an extract that:

  • Contains all the substances (extractables) that could leach into the final product at levels considered potentially significant
  • Contains these extractables at concentrations that are greater than or equal to the maximum concentration that these chemical entities will accumulate in the drug product as leachables at any time during the shelf-life
  • Is generated more efficiently and in less time than that required for a drug product leachables study 
  • Is amenable to chemical analysis

The concept of a simulation study is addressed in greater detail in Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems 〈1664〉. The means by which an extraction process is accomplished are reflected in the juxtaposition of several experimental parameters including:

  • The chemical nature of the extracting media
  • The time duration of the extraction process 
  • The temperature at which the extraction is performed 
  • The stoichiometry of the extraction process (extracted surface area per unit volume of extracting solution) 
  • The mechanism or process by which the extraction is accomplished

Extraction processes have been described as “accelerated”, “aggressive”, “exhaustive”, “vigorous”, “harsh”, and so on, and for medical device studies certain of these terms have been defined. In general, extraction processes should allow completion in a reasonable time frame but should not be so aggressive that they alter the qualitative and/or quantitative nature of the resulting extractables profile. 

The most aggressive extraction conditions are reserved for the quantitative determination of chemical additive contents in components and materials. Because such studies are intended to quantitate specific known chemical additives and not to simulate a drug product leachables profile, it is acceptable to use extraction conditions which disrupt or dissolve the component or material being extracted, and thus to alter the resulting extractables profile, while recovering the target additive(s) without loss or chemical decomposition.

추출물 생성

일반 개념 및 중요한 실험 설계 매개변수

추출물은 다양한 출처에서 유래되며 광범위한 화학적 다양성을 나타냅니다. 추출물의 주요 출처로는 다음과 같은 것들이 있습니다:

  • 개별 탄성체/중합체 포장 구성 요소 및 원재료의 화학 첨가제, 그리고 이러한 첨가제의 불순물

  • 유리와 금속으로 구성된 포장 구성 요소에 존재하는 화학 물질 및 첨가제

  • 포장 구성 요소 자체의 용해와 관련된 엔터티 (예: 스테인리스 강재에서 추출된 철, 유리에서 추출된 실리콘)

  • 불완전한 중합으로부터 유래된 단량체 및 높은 분자량의 올리고머, 잉크, 라벨 접착제 및 골판지 운송 용기, 플라스틱 저장 봉투 및 기타 운송 보조품(예: 나무 팔레트)의 휘발성으로부터의 2차 및 3차 포장 구성 요소의 이동체

  • 금속 캔과 용기에 있는 무거운 오일 및 탈지제와 같은 표면 잔류물

  • 금형 방출제, 방전 및 방지제와 같은 구성품 제작 기계 또는 다른 약물 제품 제조 시스템의 표면에 있는 화학 물질

  • 구성품 제작 기계 또는 다른 약물 제품 제조 시스템의 다양한 부품에 있는 화학 첨가제, 단량체/올리고머, 불순물 등.


위에서 언급했듯이, 침출물의 화학적 다양성은 상당하다. 예를 들어, 화학 첨가제 카테고리 중 항산화제에는 힌더드 페놀, 2차 방향족 아민, 힌더드 아민, 유기 황 화합물, 유기 인 화합물, 그리고 다른 화학 클래스들이 포함된다.

추출은 물질을 용매로 처리하여 용해성 물질을 제거하는 과정이다. 추출은 시간, 온도, 표면적 대 부피 비 (즉, 화학양론), 추출 매체, 및 물질의 상 평형 (3)에 의해 영향을 받는 복잡한 과정이다. 침출물 평가의 다양한 목적을 달성하기 위해 추출 연구가 필요하고 적절한 수단인 두 가지 이유가 있다. 

첫째, 다른 실행 가능한 분석 대안이 없다. 잠재적인 침출물의 자연 상태에서 물질을 특성화하는 것은 현대 분석 화학의 목표이지 결과가 아니다. 

둘째, 직접 특성화가 가능하더라도, 최선의 경우에도 물질에 존재하는 화학 엔터티의 정체와 레벨만을 확립할 뿐이고, 이러한 화학 엔터티의 침출 특성을 평가하지 않는다. 

구성품 평가는 약물 형태의 수명주기 동안 잠재적인 침출물의 분자 구조를 변경할 수 있는 화학 반응을 고려하지 않는다. 예를 들어, 수성 약물 제품에 의해 침출되는 페놀 항산화제의 경우, 가수 분해 및 산화 생성물이 약물 제품에 축적될 수 있다. 침출과 관련된 데이터를 생성하는 유일한 실행 가능한 수단은 추출과 같은 메커니즘적으로 유사한 연구 과정을 사용하는 것이다.

추출물 평가의 설계는 추출물 평가의 목적과 제기된 질문, 그리고 추출될 시험 조건의 화학 구성에 대한 사용 가능한 정보에 의해 결정된다. 추출 연구(extractables study)는 다음과 같은 질문에 답하기 위해 설계될 수 있다:

  • 특정 포장 구성요소나 구성물질에 있는 화학 첨가제는 무엇인가?

  • 특정 포장 구성요소에서 약물 형태로의 화학 첨가제의 최대 축적은 얼마인가? 

  • 유통기한 종료 시 약물 침출물 프로파일의 예상 내용물은 무엇인가?

이러한 각 질문에 답하기 위해서는 추출 시간, 추출 온도, 추출 용매, 추출 기술, 샘플 표면적 대 추출 용매 부피 비 등과 같은 특정 파라미터 집합이 필요하다. 명확하게, 추출물 평가의 의도는 연구 설계가 확정되기 전에 확립되어야 한다. 

예를 들어, 추출 연구의 목적이 최악의 경우의 침출물 프로파일을 시뮬레이션하는 것이라면, 이 연구는 다음을 생성해야 하는 시뮬레이션 연구로 지칭될 수 있다:

  • 최종 제품으로 침출될 수 있는 모든 물질(추출물)을 잠재적으로 중요하게 간주되는 수준에서 포함한다.
  • 이러한 추출물을 유통기한 동안 언제든지 약물 제품에서 침출물로 축적될 최대 농도에서 또는 그 이상의 농도에서 포함한다.
  • 약물 제품 침출물 연구에 필요한 것보다 더 효율적으로 그리고 더 적은 시간에 생성된다.
  • 화학 분석에 적합하다

시뮬레이션 연구의 개념은 약물 포장/전달 시스템과 연관된 약물 제품 침출물의 평가 〈1664〉에서 더 자세하게 다루어진다. 추출 과정이 어떻게 이루어지는지는 여러 실험 파라미터의 병치에 반영되는데, 이에는 다음이 포함된다:

  • 추출 매체의 화학적 특성
  • 추출 과정의 시간 기간
  • 추출이 수행되는 온도와 압력
  • 추출 과정의 화학양론 (추출된 표면적 단위당 추출 용액의 부피)
  • 추출이 어떻게 이루어지는지에 대한 메커니즘 또는 과정

추출 과정은 '가속화된', '공격적인', '완전한', '강력한', '가혹한' 등으로 설명되었으며, 의료 기기 연구에서는 이러한 용어 중 일부가 정의되었습니다. 일반적으로 추출 과정은 합리적인 시간 내에 완료될 수 있어야 하지만 결과적으로 발생하는 추출물 프로파일의 질적 및/또는 양적 특성을 변경하지 않도록 너무 공격적이어서는 안됩니다.

"가장 공격적인 추출 조건은 구성 요소와 재료의 화학 첨가물 내용을 정량적으로 결정하기 위한 경우  적용해볼 수 있습니다. 이러한 연구는 특정 알려진 화학 첨가물을 정량하기 위한 것이며 약물 제품 침출물 프로파일을 시뮬레이션하기 위한 것이 아니기 때문에, 추출되는 구성요소나 재료를 파괴하거나 용해하여 결과적으로 발생하는 추출물 프로파일을 변경하는 추출 조건을 사용하는 것이 허용됩니다. 이는 대상 첨가물을 손실이나 화학적 분해 없이 회수하기 위함입니다.