In the 2010–2015 cycle, the Packaging, Storage, and Distribution Expert Committee determined the need to update general chapters that focus on the quality of the packaging systems used to store drug products. The Expert Committee's initial focus was on the final packaging systems; however, it has been extended to include packaging systems components and their materials of construction.  

The suitability of a pharmaceutical packaging system for a drug product can be assessed by extractables and leachables testing. Out of these characterization studies, specific controls for a packaging system, its components, or its materials of construction can be established. 

The suite of general chapters for packaging systems begins with Plastic Materials of Construction 661.1 , which is used to characterize the materials of construction, and Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use 661.2 , which is used to characterize the final packaging system and/or component. 

Other chapters that will be proposed in the future will address the characterization of plastic materials used in the manufacturing process and medical devices, Plastic Systems Used for Manufacturing Pharmaceutical Products 661.3 and Plastic Medical Devices Used to Deliver or Administer Pharmaceutical Products 661.4 .  

As part of this continuation, the Packaging, Storage, and Distribution Expert Committee is proposing Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems 1663 , which presents a framework for the design, justification, and execution of an extractables assessment for pharmaceutical packaging and delivery systems. A workshop will be held on December 9 and 10, 2013, at USP in Rockville, Maryland to discuss comments on the suite of packaging general chapters and potential future revisions.

Safety Thresholds and Best Demonstrated Practices for Extractables and Leachables 

in Parenteral Drug Products (Intravenous, Subcutaneous, and Intramuscular)

28 October 2021

Part 3. Best Practices for Extractables and Leachables Assessment in PDP

1. The Link between OINDP and PDP Best Practice Recommendations


The essential hypothesis upon which the PDP effort was based is that the “good science” best demonstrated practices that were established for the OINDP pharmaceutical development process can be extrapolated to container closure systems for PDP. In 2013, seven years after the initial release of the OINDP recommendations, a commentary on these recommendations was published by Norwood, et al. [1]. The authors were closely involved in the development and subsequent implementation of the OINDP recommendations. While noting that “although the PQRI (re OINDP) recommendations, including the safety-based thresholds and best practices, have been generally accepted by both industry and regulators for inhalation drug products” the authors also observed that “certain questions and concerns have been raised since their initial release.” Two of these concerns involved:

  • Best practices for controlled extraction studies
  • Extension to other drug product types – “The AET Challenge”

Regarding controlled extraction studies, it was observed that the laboratory extraction studies accomplished by the PQRI OINDP Working Group to assist in the development and illustration of their recommendations, were designed with metered dose inhaler (MDI) rubber and plastic componentry in mind [2]. The MDI model was chosen “because the MDI is the only drug product type in which there is an almost certain 1:1 correlation … between critical component extractables (i.e., potential leachables) and actual identified leachables.” Although there was no intention on the part of the OINDP group to exclude extraction techniques and extraction solvents more applicable to componentry related to other dosage forms, a gap clearly existed in the OINDP extraction study work, in relating these studies directly to other dosage forms. The PODP Working Group recognized these gaps and undertook extraction studies using extraction techniques and solvent systems more appropriate for these dosage forms and their largely aqueous formulations. The test articles in the extraction studies were plastic and elastomeric materials of construction chosen to represent PDP packaging components and systems. The results of these extraction studies have been reported [3], and were used to assist the PDP group in developing their recommendations, extrapolating the OINDP recommendations to PDP dosage forms, and generalizing the OINDP recommendations for other dosage forms beyond PDP. Therefore, PDP general recommendations 3 and 4 are:

Extractables assessments and extraction studies for PDP may be considered as appropriate for specific application to materials of construction, finished components, and complete packaging systems (i.e., container closure systems).


  • Extractables assessments and extraction studies for PDP packaging systems should include aqueous-based extraction solvents with appropriate consideration of extraction pH, organic solvent content, and other appropriate extraction conditions (e.g., extraction time, extraction temperature, extraction technique, and sample-to-solvent ratio).


It is also recommended that extractable studies for CCS used with complex drug products should consider appropriate solvent propensity to establish the extractable profile to guide optimization of nontargeted screening methods for placebo or leachables.

Note: Examples of complex drug products include complex API (e.g., polymeric compounds, peptides), complex formulations (e.g., liposomes, emulsions, suspensions), complex routes of delivery (e.g., topical), complex dosage forms (e.g., long-acting injectables), and complex drug-device combinations (e.g., prefilled syringes, autoinjectors).

Concurrent with development of the PQRI PDP Recommendations, the USP developed three informational general chapters related to extractables and leachables (4–6). These include the following:

USP <1663> Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems. 2015 [4].

USP <1664> Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems. 2015 [5].

USP <1664.1> Orally Inhaled and Nasal Drug Products. 2015 [6].

The USP is a PQRI member, and several members of the Expert Committee that created these general chapters were also members of the PQRI OINDP and PODP Working Groups, therefore it is reasonable that these general chapters reflect the consensus science-based thinking of PQRI. The PQRI OINDP recommendations are generally reflected in these chapters. For example, as stated in USP <1663>:

“In order to assess…risks and manage the potential issues posed by leachables, it is necessary to know the identities and the levels to which leachables will accumulate in the finished drug product over its shelf-life. These two pieces of information can be used to establish the magnitude of patient exposure (dose) and therefore the safety risk posed by an individual leachable, as well as the likelihood of any compatibility issues involving the drug product.


Since the pharmaceutical packaging/delivery system is the primary source of potential leachables, it is generally appropriate that any leachables assessment be preceded by an extractables assessment performed on the packaging/delivery system, its primary and certain critical secondary packaging components that are noncontacting but potentially interacting, and/or packaging and delivery system materials of construction; consistent with regulatory guidelines and best-practice recommendations.” [4]

The term “Extractables Assessment” refers to the process by which chemical entities are extracted from a test article (e.g., material of construction, component, finished packaging system), detected through chemical analysis of extracts, identified through structural analysis, and quantitated. Extractables assessments necessarily involve an “Extraction Study” (Controlled Extraction Study) and result in the creation of “Extractables Profiles” (e.g., the list of identified and unknown organic and inorganic extractable chemical entities, amount present, and level of confidence in the identity). These concepts and principles have been investigated and included in development of the PQRI PDP Recommendations. There are various reasons for accomplishing extractables assessments (e.g., materials characterization and selection, identification of potential leachables, etc.) and these are listed in detail in USP <1663>. Comprehensive datasets typically include the identity and estimated amount of detectable organic and inorganic extractable chemical entities, indication of criteria for confidence level in identification of chemical entities, and supporting analytical data such as chromatograms, mass spectra, NMR spectra, etc. These principles remain unchanged from the original PQRI OINDP Recommendations.

1. OINDP와 PDP 최고의 실무 권고 사이의 연결

주사제(PDP) 노력의 기본 가설은 구강흡입 및 비강제품(OINDP) 약물 개발 과정에 대해 설정된 "우수한 과학"의 최선의 실습이 주사제(PDP)의 용기 폐쇄 시스템에 외삽될 수 있다는 것이다. 2013년, 구강흡입 및 비강제품(OINDP) 권장사항의 초기 발표로부터 일곱 년 후, Norwood 등에 의해 이러한 권장사항에 대한 코멘터리가 발표되었다 [1]. 저자들은 구강흡입 및 비강제품(OINDP) 권장사항의 개발 및 이후 구현에 밀접하게 관련되어 있었다. "PQRI(구강흡입 및 비강제품(OINDP)와 관련) 권장사항, 안전 기반 임계값 및 최선의 실습이 흡입 약물 제품에 대해 산업 및 규제기관 양쪽에서 일반적으로 수용되었다"는 것을 지적하면서 저자들은 "초기 발표 이후 특정 질문과 우려가 제기되었다"고도 지적했다. 이러한 우려 중 두 가지는:

• 통제된 추출 연구를 위한 최선의 실습

• 다른 약물 제품 유형에 대한 확장 - "AET 도전"

통제된 추출 연구에 관해서, PQRI 구강흡입 및 비강제품(OINDP) 워킹 그룹이 그들의 권장사항 개발 및 설명을 지원하기 위해 수행한 실험실 추출 연구는 계량 투여 흡입기(MDI) 고무 및 플라스틱 부품을 염두에 두고 설계되었다는 것이 관찰되었다 [2]. MDI 모델은 "MDI가 거의 확실히 1:1 상관관계가 있는 유일한 약물 제품 유형이기 때문에 … 중요 구성 요소 추출물(즉, 잠재적침출물)과 실제로 확인된 침출물 사이". 구강흡입 및 비강제품(OINDP) 그룹의 의도는 다른 용량 형태와 관련된 부품에 더 적용 가능한 추출 기술과 추출 용매를 배제하는 것이 아니었지만, 구강흡입 및 비강제품(OINDP) 추출 연구 작업에서 이러한 연구를 다른 용량 형태에 직접적으로 연관시키는 데 명확한 차이가 있었다. 주사제(PDP) 워킹 그룹은 이러한 차이를 인식하고, 이러한 용량 형태와 그들의 대부분 수성 형성물에 더 적합한 추출 기술 및 용매 시스템을 사용하여 추출 연구를 수행하였다.

추출 연구의 테스트 항목은 주사제(PDP) 포장 구성 요소와 시스템을 대표하도록 선택된 플라스틱과 엘라스토머 재료였다. 이러한 추출 연구의 결과는 보고되었다 [3], 주사제(PDP) 그룹이 그들의 권장사항을 개발하고, 구강흡입 및 비강제품(OINDP) 권장사항을 주사제(PDP) 용량 형태로 외삽하고, 주사제(PDP)를 넘어서 다른 용량 형태에 대한 구강흡입 및 비강제품(OINDP) 권장사항을 일반화하는 데 도움을 주기 위해 사용되었다. 따라서, 주사제(PDP)의 일반 권장사항 3과 4는:

주사제(PDP)에 대한 “추출물평가(Extractables assessment)”와 “추출연구(Extraction studies)”는 구조 재료, 완성 부품 및 완전한 포장 시스템(즉, 용기 폐쇄 시스템)에 특정 적용으로 적절하게 간주될 수 있다.

주사제(PDP) 포장 시스템에 대한 “추출물평가(Extractables assessment)”와 “추출연구(Extraction studies)”는 추출 pH, 유기 용매 함량 및 기타 적절한 추출 조건(예: 추출 시간, 추출 온도, 추출 기법, 시료 대 용매 비율)을 적절하게 고려하여 수성 기반 추출 용매를 포함해야 한다.

복잡한 약제와 함께 사용되는 CCS에 대한 추출 연구는 Placebo 나 “침출물(Leachables)”에 대한 nontargeted 스크리닝 방법의 최적화를 안내하기 위한 추출물 프로필을 설정하기 위해 적절한 용매 경향성을 고려해야 한다.

참고: 복잡한 약제의 예로는 복잡한 API(예: 중합체 화합물, 펩티드), 복잡한 제형(예: 리포좀, 에멀전, 서스펜션), 복잡한 투여 경로(예: 지표적), 복잡한 용량 형태(예: 장기 행동 주입제) 및 복잡한 약제-기기 조합(예: 미리 채워진 주사기, 자동 주입기)이 있다.

PQRI PDP 권장 사항의 개발과 동시에, USP는 “추출물(Extractables)” 및 “침출물(Leachables)”과 관련된 세 가지 정보 일반 장을 개발하였다(4-6). 이에는 다음이 포함된다:

USP <1663> 약제 포장/전달 시스템과 관련된 “추출물(Extractables)” 평가. 2015 [4].

USP <1664> 약제 포장/전달 시스템과 관련된 약제 “침출물(Leachables)” 평가. 2015 [5].

USP <1664.1> “구강흡입 및 비강제품(OINDP)”. 2015 [6].

USP는 PQRI 회원이며, 이 일반 장을 만든 전문위원회의 몇몇 회원들은 PQRI OINDP 및 PODP 작업 그룹의 회원들이기도 했으므로, 이 일반 장들이 PQRI의 공동의학적 사고를 반영하는 것이 합리적이다. PQRI “구강흡입 및 비강제품(OINDP)” 권장 사항은 일반적으로 이 장들에서 반영된다. 예를 들면, USP <1663>에서 언급한 것처럼:

“침출물에 의해 제기된 잠재적 문제와 위험을 평가하고 관리하기 위해서는, 침출물이 제품의 유통기한 동안 완제약품에 어느 정도 축적될지 그 정체성과 수준을 알아야 합니다. 이 두 정보를 사용하여 개별 침출물에 의한 환자의 노출(용량) 크기와 약제와의 호환성 문제의 가능성을 설정할 수 있습니다.

약제 포장/전달 시스템이 잠재적침출물의 주요 원인이므로, 포장/전달 시스템, 주요 포장 구성 요소 및 potentional 상호 작용하지만 접촉하지 않는 중요한 부차적 포장 구성 요소, 및/또는 포장 및 전달 시스템 건설 자재에 수행된 추추물평가에 의해 침출물 평가가 선행되는 것이 일반적으로 적절합니다; 규제 지침 및 모범 사례 권장 사항과 일치하게.

"추추물평가"라는 용어는 시험 품목(예: 구성자재, 구성 요소, 완제 포장 시스템)에서 화학 엔터티가 추출되는 과정을 나타냅니다, 추출물의 화학 분석을 통해 감지되고, 구조 분석을 통해 확인되며, 양화됩니다. 추추물평가는 반드시 "추출연구" (제어 추출연구)를 포함하며 "추출물 프로파일" (예: 확인된 및 알려지지 않은 유기 및 무기 추출 화학 엔터티의 목록, 현재 양 및 정체성에 대한 신뢰도 수준)의 생성을 초래합니다. 이러한 개념과 원칙은 PQRI PDP 권장 사항의 개발에 연구되고 포함되었습니다. 추추물평가를 수행하는 다양한 이유들(예: 자재 특성화 및 선택, 잠재적침출물의 식별 등)이 있으며, 이들은 USP <1663>에서 자세하게 나열되어 있습니다. 포괄적인 데이터 세트는 일반적으로 감지 가능한 유기 및 무기 추출 화학 엔터티의 정체성 및 추정량, 화학 엔터티의 식별에 대한 신뢰 수준의 기준을 나타내는 지표, 크로마토그램, 질량 스펙트럼, NMR 스펙트럼과 같은 지원 분석 데이터를 포함합니다. 이 원칙은 원래의 PQRI 구강흡입 및 비강제품 권장 사항에서 변경되지 않았습니다.