침출물 평가
<1664> ASSESSMENT OF DRUG PRODUCT LEACHABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
ESTABLISHING A LEACHABLES–EXTRACTABLES CORRELATION
A leachables–extractables correlation is established when actual drug product leachables can be linked either qualitatively or quantitatively with extractables from corresponding extractables assessments of individual materials of construction, packaging components, or packing systems. Leachables–extractables correlations are important for several reasons, including justifying the use of routine extractables release tests of packaging components as an alternative to leachables testing during stability studies for high-risk drug products, establishing the source of a leachable producing an OOS result for a low-risk drug product, change control, and ongoing quality control, etc.
A qualitative correlation is demonstrated when a leachable is linked either directly or indirectly to an extractable (i.e., potential leachable). For example, hexadecanoic acid observed in a leachables profile can be directly linked with hexadecanoic acid observed in the extractables profiles of one or more primary packaging components. The ethyl ester of hexadecanoic acid observed in the same leachables profile can be indirectly linked with hexadecanoic acid observed in one or more extractables profiles, if ethanol is a known drug product formulation constituent and it is shown that an esterification reaction can occur in the drug product during storage.
For an appropriate quantitative leachables–extractables correlation to exist, the quantity of any individual leachable over the shelf-life of a drug product must be mathematically related to the quantity of the corresponding extractable in its source.
One of the more simple mathematical relationships between an extractable and a leachable is that the quantity of the leachable in the drug product should be less than or equal to the quantity of the corresponding extractable. For example, the concentration of butylatedhydroxytoluene (BHT) present in a drug product formulation was determined to be 5 µg/mL. BHT was extracted from a primary packaging system component at a level of 300 µg/component. If the drug product packaging system incorporates one of these components per dosage form and the packaged formulation has a volume of 50 mL, then a quantitative leachables–extractables correlation is established, as BHT was extracted in the amount of 300 µg (300 µg/component × 1 component) and was leached in the amount of 250 µg (5 µg/mL × 50 mL). As a result, it can be concluded that on the average 50 µg of BHT is unaccounted for (300 µg extracted 250 µg leached), and that this quantity was either not leached from the packaging component into the formulation (more likely) or lost by some other process (less likely).
For high-risk drug products, leachables–extractables correlations may be established over multiple batches of drug product (accelerated or at end of shelf-life) and multiple batches of packaging components. Extractables studies should ideally be conducted on the same lots of components that were used to manufacture the drug product batches used in primary stability studies (and therefore on the drug product batches on which leachables testing was conducted to establish leachables–extractables correlations).
If the maximum level of any specific leachable in the formulation during stability studies was substantially greater than the calculated maximum potential accumulation levels of that same leachable as established by the extraction study, and the extraction studies were conducted on the same lots of components used to make the primary drug product stability batches, it can be concluded that the extraction study was incomplete and therefore a leachables–extractables correlation for that specific leachable cannot be established. In this case, either the extraction study can be augmented with experiments that produce an extractable level exceeding the maximum level of the leachable, or the leachable can be controlled via the drug product specifications for shelf-life stability testing, and release testing as an extractable at the component level is inadequate to control this leachable.
If a leachable–extractables correlation cannot be established, possible explanations include: inadequate extractables assessments of packaging components (see 1663); unreported changes in packaging component composition or manufacturing processes; unreported changes in the identity of packaging components.
CONSIDERATIONS IN DEVELOPING LEACHABLES SPECIFICATIONS AND ACCEPTANCE CRITERIA
One means by which such specifications and acceptance criteria could be developed includes testing a minimum of three drug product batches to determine their leachables levels. After thorough chemical and safety evaluation, the test data from the three or more batches can be used to establish acceptance criteria for targeted leachables, consistent with 1) the qualitative and/or quantitative results of leachables studies, 2) a consideration of the capabilities of the drug product's manufacturing process, and 3) a consideration of the potential safety, compatibility, and/or drug product quality impact of the leachables. It is important to note that leachables specifications should be applicable to a product during all stages of its shelf-life, including release and at end of shelf-life. This is the case since leachables accumulate over the entire shelf-life of a drug product.
- Quantitative end of shelf-life limits for target leachables, which apply over the shelf-life of the drug product
- A quantitative limit for “unspecified” (i.e., previously unidentified and uncorrelated) leachables (identification of unspecified leachables is required for accurate quantitation and toxicological evaluation).
침출물-추출물 상관관계 설정
침출물과 추출물 사이의 상관관계는 실제 의약품에서의 침출물이 건설 재료, 포장 부품, 또는 포장 시스템의 추출물 평가와 질적 또는 양적으로 연결될 때 확립됩니다. 침출물-추출물의 상관관계는 여러 가지 이유로 중요합니다. 예를 들어, 고위험 의약품의 안정성 연구 중 침출물 테스트 대신 포장 부품의 일반적인 추출물 릴리스 테스트 사용을 정당화하거나, 낮은 위험 의약품에서 OOS 결과를 생성하는 침출물의 원천을 확립하거나, 변화 관리 및 지속적인 품질 관리 등에 필요합니다.
직역 :
질적 상관관계는 침출물이 추출물(즉, 잠재적 침출물)에 직접 또는 간접적으로 연결될 때 나타납니다. 예를 들어, 침출물 프로파일에서 관찰되는 헥사데카노산은 하나 이상의 주요 포장 구성요소의 추출물 프로파일에서 관찰되는 헥사데카노산과 직접 연결될 수 있습니다. 동일한 침출물 프로파일에서 관찰되는 헥사데카노산의 에틸 에스터는 에탄올이 알려진 의약품 제형 성분이고, 저장 중에 의약품에서 에스터화 반응이 일어날 수 있다는 것이 증명된 경우, 하나 이상의 추출물 프로파일에서 관찰되는 헥사데카노산과 간접적으로 연결될 수 있습니다.
적절한 양적 침출물-추출물 상관관계가 존재하려면 의약품의 유통기한 동안 개별 침출물의 양이 그 출처에서 해당 추출물의 양과 수학적으로 관련되어야 합니다.
추출물과 침출물 사이의 더 간단한 수학적 관계 중 하나는 의약품에서 침출물의 양이 해당 추출물의 양과 같거나 작아야 한다는 것입니다. 예를 들어, 의약품 제형에서의 부틸화하이드록시톨루엔(BHT)의 농도는 5 µg/mL로 결정되었습니다. BHT는 주요 포장 시스템 구성요소에서 300 µg/구성요소의 수준에서 추출되었습니다. 의약품 포장 시스템이 이러한 구성요소 중 하나를 복용량 형태당 포함하고 포장된 제형의 부피가 50 mL인 경우, BHT가 300 µg의 양으로 추출되었고(300 µg/구성요소 × 1 구성요소) 250 µg의 양으로 침출되었다는 것을 통해 양적 침출물-추출물 상관관계가 확립됩니다(5 µg/mL × 50 mL). 따라서 평균적으로 BHT의 50 µg가 미처리되었으며(300 µg 추출 - 250 µg 침출), 이 양은 포장 구성요소에서 제형으로 침출되지 않았거나(더 가능성 있음) 다른 과정으로 손실되었다는 것을 결론지을 수 있습니다(덜 가능성 있음).
부연설명
질적 연관성: 침출물이 추출물과 직접 혹은 간접적으로 연결될 때 나타납니다.
예시: 포장재에서 발견된 헥사데카노산(hexadecanoic acid)은 약물에서도 같은 물질로 발견될 수 있습니다. 이 경우, 둘은 직접 연결됩니다. 만약 포장재의 헥사데카노산이 약물 저장 중 에스테르화 반응을 통해 에틸 에스터로 변하면, 이 두 물질은 간접적으로 연결된다고 볼 수 있습니다.
양적 연관성: 약물의 유통기한 동안 나타나는 침출물의 양이 수학적으로 그 출처인 추출물의 양과 관련되어야 합니다. 간단하게, 약물에서 나온 침출물의 양은 해당 추출물의 양보다 적거나 같아야 합니다.
예시:
약물에 포함된 BHT 농도는 5 µg/mL로 측정되었습니다.
포장재에서 BHT는 300 µg의 농도로 추출되었습니다.
만약 이 포장재를 사용한 약물의 용량이 50 mL라면, BHT는 총 300 µg 추출되었고 250 µg가 약물에 침출되었습니다.
그 결과, 평균적으로 50 µg의 BHT가 설명되지 않았고, 이 양은 포장재에서 약물로 침출되지 않았거나 다른 과정에서 손실되었을 가능성이 높습니다.
이렇게 보면, 침출물과 추출물 사이의 관계는 우리가 포장재와 약물 간에 어떤 물질이 이동하는지를 파악하기 위해 사용하는 중요한 도구입니다.
높은 위험을 가진 약물 제품의 경우, 침출물과 추출물 간의 관계는 여러 배치의 약물 제품(가속 또는 유통기한 종료 시) 및 포장 구성요소의 여러 배치에 걸쳐 설정될 수 있습니다. 추출물 연구는 이상적으로 주요 안정성 연구에서 사용된 약물 제품 배치를 제조하는 데 사용된 구성요소와 동일한 로트에서 수행되어야 합니다(따라서 침출물과 추출물 간의 관계를 설정하기 위해 침출물 테스트가 수행된 약물 제품 배치에서도 수행되어야 합니다).
안정성 연구 중 제형에서 특정 침출물의 최대 레벨이 추출 연구로 설정된 동일한 침출물의 최대 잠재 누적 레벨보다 훨씬 높은 경우, 그리고 추출 연구가 주요 약물 제품의 안정성 배치를 만드는 데 사용된 구성요소와 동일한 로트에서 수행되었다면, 추출 연구는 불완전했으므로 해당 특정 침출물에 대한 침출물-추출물 관계는 설정될 수 없다는 결론을 내릴 수 있습니다. 이 경우, 침출물의 최대 레벨을 초과하는 추출물 레벨을 생성하는 실험으로 추출 연구를 보완하거나, 침출물을 유통기한 안정성 테스트의 약물 제품 규격을 통해 제어할 수 있습니다. 구성요소 레벨에서의 추출물로서의 릴리스 테스팅은 이 침출물을 제어하는 데 부족합니다.
침출물-추출물 관계를 설정할 수 없는 경우, 가능한 설명은 포장 구성요소의 불충분한 추출물 평가, 포장 구성요소의 구성 또는 제조 공정의 보고되지 않은 변경, 포장 구성요소의 신원에 대한 보고되지 않은 변경 등이 있습니다.
침출물 규격 및 인정 기준 개발 시 고려 사항
약물 제품의 침출물 연구에서 사용된 검증된 분석 방법과 해당 방법으로 얻은 정보를 사용하여 약물 제품의 침출물 규격 및 인정 기준(즉, 한계)을 개발할 수 있습니다. 특정한 상황에서, 주로 높은 위험의 투여 형태(예: OINDP)와 관련하여, 완제 약물 제품을 정기적으로 침출물에 대해 모니터링하는 것이 의미가 있고 필요할 수도 있습니다. 이러한 상황에서 침출물 규격 및 인정 기준을 설정해야 합니다.
이러한 규격 및 인정 기준을 개발하는 방법 중 하나는 최소 세 배치의 약물 제품을 테스트하여 침출물 수준을 결정하는 것입니다. 철저한 화학 및 안전 평가 후 세 배치 이상의 테스트 데이터를 사용하여 대상 침출물(targeted leachables)에 대한 인정 기준을 설정할 수 있습니다. 이는 1) 침출물 연구의 정성적 및/또는 정량적 결과, 2) 약물 제품의 제조 공정 능력 고려, 3) 침출물의 잠재적인 안전, 호환성 및/또는 약물 제품 품질 영향 고려와 일치해야 합니다. 침출물 규격은 릴리스 및 유통기한 종료 시를 포함하여 제품의 모든 단계에서 적용 가능해야 한다는 점을 유의해야 합니다. 이는 침출물이 약물 제품의 전체 유통 기한 동안 축적되기 때문입니다.
침출물 규격 및 인정 기준이 설정된 제품에 변화가 발생할 경우, 분석 방법을 검토하고 인정 기준을 재평가하고 규격 및 인정 기준을 적절하게 조정하는 것이 중요합니다. 구성요소의 변화로 인해 침출물 농도가 승인된 수준을 초과하여 증가하는 경우 제안된 수준의 독성학적 평가가 필요합니다. 이는 모든 불순물에 대한 경우와 같습니다.
인정 기준은 알려진 침출물과 미지정 침출물 모두에 대해 정성적 및 정량적으로 설정될 수 있습니다. 예를 들어, 일반적인 침출물 규격은 다음을 포함할 수 있습니다:
약물 제품의 유통 기한 동안 적용되는 대상 침출물에 대한 유통기한 종료 시 정량적 한계.
"미지정" (즉, 이전에 식별되지 않고 상관관계가 없는) 침출물에 대한 정량적 한계 (미지정 침출물의 정확한 양적 측정 및 독성학적 평가를 위한 식별이 필요합니다).