Referance
- Extractables and Leachables - New ICH Q3E Guidance, Common Practices and ChallengesRoundtable 19 Notes: WCBP 2024
Session 2 - Table 19: Extractables and Leachables: New ICH Q3E Guidance, Common Practices and Challenges (single use)
Facilitator: Charles Morgan, Denali Therapeutics, Inc.
Scribe: Katrina Kearns, Pfizer, Inc.
Abstract:
A new ICH Quality guideline (Q3E) on the assessment and control of extractables and leachables (E&L) is being developed. Defined as follows, “extractables” are any chemical entities that will extract from components of a manufacturing or packaging system into a solvent under forced conditions. This provides an effective worst case scenario in terms of what can migrate from a component. Knowledge of these extractables and the conditions under which they form is important in identifying potential “leachables” that can migrate via contact with manufacturing systems, container-closure systems, and drug delivery device components.
The new guideline will be available for public comment in 2025.
요약:
추출물 및 침출물(E&L)의 평가 및 관리에 관한 새로운 ICH 품질 가이드라인(Q3E)이 개발 중입니다. 다음과 같이 정의된 '추출물'은 제조 또는 포장 시스템의 구성 요소에서 강제 조건 하에서 용매로 추출되는 모든 화학 물질을 의미합니다. 이는 구성 요소에서 무엇이 이동할 수 있는지에 대한 효과적인 최악의 시나리오를 제공합니다. 이러한 추출물과 그 형성 조건에 대한 지식은 제조 시스템, 용기 마개 시스템, 약물 전달 장치 구성품과의 접촉을 통해 이동할 수 있는 잠재적인 '침출물'을 식별하는 데 중요합니다.
새로운 가이드라인은 2025년에 공개적으로 의견을 수렴할 수 있습니다.
Topics and questions to spur discussion at the roundtable
1. For the finished product, which routes of administration and what product types and containers carry the most risk to introduce leachables?
2. During manufacturing, what single use plastics are commonly used and need to be considered for leachables? How to manage change in these consumables?
3. Do you approach E&L with short term (accelerated/stress condition) and/or long term stability studies?
4. When is a theoretical/paper based assessment or “platform” approach acceptable? When would extractable data alone be sufficient to assess manufacturing components?
5. During the product lifecycle, are there health authority questions at the clinical stage? Is the initial marketing application approached differently versus post approval submission?
6. How do you handle a method with a limit of quantitation which leads to a level of leachable above the permitted exposure? How are analytical uncertainty factors (AUFs) incorporated? Other considerations for analytical methods?
Notes:
A CBER principal investigator for analytical, with experience reviewing submissions as an E&L expert, was present at the table and provided some remarks from their perspective both as a reviewer of marketing applications and contributing author to ICH Q3E EWG (expert working group).
라운드테이블에서 토론을 촉진하기 위한 주제와 질문
1. 완제품의 경우, 어떤 투여 경로와 어떤 제품 유형 및 용기가 침출물 유입 위험이 가장 큰가요?
2. 제조 과정에서 어떤 일회용 플라스틱이 일반적으로 사용되며 침출물에 대해 고려해야 하는가? 이러한 소모품의 변화를 관리하는 방법은 무엇인가요?
3. 단기(가속/응력 조건) 및/또는 장기 안정성 연구를 통해 E&L에 접근하나요?
4. 이론적/논문 기반 평가 또는 "플랫폼" 접근 방식은 언제 허용됩니까? 추출물 데이터만으로 제조 부품을 평가하기에 충분한 경우는 언제입니까?
5. 제품 수명 주기 동안 임상 단계에서 보건 당국의 질문이 있습니까? 초기 마케팅 신청과 승인 후 제출에 대한 접근 방식이 다른가요?
6. 허용된 노출량을 초과하는 수준의 침출이 발생하는 정량 한계가 있는 방법을 어떻게 처리합니까? 분석 불확실성 요인(AUF)은 어떻게 통합합니까? 분석 방법에 대한 기타 고려 사항은 무엇입니까?
참고
E&L 전문가로서 제출물을 검토한 경험이 있는 분석 분야의 CBER 책임 연구원이 이 테이블에 참석하여 마케팅 신청서 검토자이자 ICH Q3E EWG(전문가 작업 그룹)의 기고 저자로서 자신의 관점에서 몇 가지 의견을 제공했습니다.
Marketing Applications
Insufficient or vague information on E&L was common (~90% of applications) which may arise from the significant gap in what is described in current guidance versus what is expected by FDA in terms of the scientific approach. ICH Q3E, when issued, is expected to address this gap. During the review, some applicants provided relevant information via an RFI (request for information) although for other cases, a PMC (post marketing commitment) was issued as part of the approval letter. For elemental leachables, sometimes no information was provided in the submission, however it is required.
It is recommended to consider including E&L as a topic in the pre BLA meeting with FDA or in scientific advice. In some cases, an E&L expert, representing the applicant, might be requested by the FDA to attend a pre-BLA meeting.
마케팅 애플리케이션
E&L에 대한 정보가 불충분하거나 모호한 경우가 많았는데(신청의 약 90%), 이는 현재 지침에 설명된 내용과 FDA가 과학적 접근 측면에서 기대하는 내용 사이에 상당한 차이가 있기 때문에 발생할 수 있습니다. ICH Q3E가 발행되면 이러한 격차를 해소할 수 있을 것으로 기대됩니다. 검토 과정에서 일부 신청자는 RFI(정보 요청)를 통해 관련 정보를 제공했지만, 다른 경우에는 승인서의 일부로 PMC(시판 후 약정)가 발행되었습니다. 원소 침출물의 경우, 제출 서류에 정보가 제공되지 않은 경우도 있었지만 반드시 필요합니다.
FDA와의 사전 BLA 회의 또는 과학적 자문에서 E&L을 주제로 포함시키는 것을 고려하는 것이 좋습니다. 경우에 따라 신청자를 대표하는 E&L 전문가가 FDA에서 사전 BLA 회의에 참석하도록 요청할 수도 있습니다.
E&L Assessments
The major principles of E&L are described in CFR sections. Current guidances are the respective USP chapters. A risk assessment for E&L that is performed based on individual components, in which low risk components are removed and not assessed further, has a significant deficiency. Biologicals are typically manufactured in multi-step processes using many materials, in which even low risk materials can contribute, cumulatively, to the final leachables profile so it is recommended that the assessment considers the end-to-end manufacturing process including stability/shelf-life and in-use (dose administration). CDER typically expects information from multiple lots; CBER is expected to align to this expectation soon.
According to the CBER representative present, simulation studies with formulation buffer only, i.e., no active ingredient present, can be sufficient when the cumulative approach described above is used and all the relevant product contacting materials are included. The design of studies should focus on accumulation after the last purification step (final material) since the upstream chromatography or diafiltration steps are considered effective in removing leachables. Upstream steps are therefore of less concern however cumulative (additive) contributions to the final product should not be overlooked. For cell therapies in which there are fewer purification steps compared to biologics, the same concept applies in terms of which step in the manufacturing process is the relevant starting point for the assessment.
Maximum hold times, highest temperature, longest stability duration (shelf life) and the maximum allowed in-use duration and temperature should be used as a cumulative worst case simulation of leachables in the actual product.
There are 3 significant concepts to consider in study design and to provide in a marketing application:
• Cumulative assessment that does not, by default, dismiss low risk components
• Focus the assessment from the last purification step onward
• Simulated studies may be acceptable (no active ingredient but including a full list of product contacting materials throughout the process)
For DP leachables, the longest hold time for manufacturing the maximum batch size is not absolutely required by the agency however the approach, assessment and justification, needs to be consistent and scientific.
Many companies want to leverage extractables studies performed only on components, as the extraction conditions are more extreme (solvent, temperature) than product manufacturing and storage conditions. This could be acceptable if a comprehensive assessment including all components in an additive manner is presented with a robust justification for the applicability to the product under review. In general, though, data specific to your process and product is preferred by the regulators. Data from lab-based studies is expected, i.e., a solely theoretical assessment is likely to be insufficient.
E&L 평가
E&L의 주요 원칙은 CFR 섹션에 설명되어 있습니다. 현재 지침은 각 USP 챕터에 나와 있습니다. 개별 성분을 기준으로 수행되는 E&L 위험 평가에서 위험도가 낮은 성분은 제거되고 추가 평가가 이루어지지 않는 것은 상당한 결함을 가지고 있습니다. 생물학적 제제는 일반적으로 많은 물질을 사용하는 다단계 공정에서 제조되며, 저위험 물질이라도 최종 침출물 프로파일에 누적적으로 기여할 수 있으므로 평가 시 안정성/유통기한 및 사용 중(용량 투여)을 포함한 엔드투엔드 제조 공정을 고려하는 것이 좋습니다. CDER은 일반적으로 여러 로트의 정보를 기대하며, CBER도 조만간 이러한 기대에 부응할 것으로 예상됩니다.
참석한 CBER 담당자에 따르면, 위에서 설명한 누적 접근법을 사용하고 모든 관련 제품 접촉 물질이 포함된 경우 제형 완충액만, 즉 활성 성분이 없는 시뮬레이션 연구로 충분할 수 있다고 합니다. 업스트림 크로마토그래피 또는 한외여과 단계는 침출물 제거에 효과적인 것으로 간주되므로 연구 설계는 마지막 정제 단계(최종 물질) 이후의 축적에 초점을 맞춰야 합니다. 따라서 업스트림 단계는 덜 중요하지만 최종 제품에 대한 누적(첨가제) 기여도를 간과해서는 안 됩니다. 생물학적 제제에 비해 정제 단계가 적은 세포 치료제의 경우, 제조 공정의 어느 단계가 평가를 위한 적절한 시작점인지에 대해서도 동일한 개념이 적용됩니다.
최대 유지 시간, 최고 온도, 최장 안정성 기간(유통기한), 최대 허용 사용 기간 및 온도는 실제 제품의 침출물에 대한 누적 최악의 경우 시뮬레이션으로 사용해야 합니다.
연구 설계에서 고려하고 마케팅 애플리케이션에서 제공해야 할 3가지 중요한 개념이 있습니다:
- 기본적으로 저위험 성분을 무시하지 않는 누적 평가
- 마지막 정제 단계부터 평가에 집중하기
- 시뮬레이션 연구가 허용될 수 있습니다(활성 성분은 없지만 공정 전반에 걸쳐 제품 접촉 물질의 전체 목록 포함).
DP 침출물의 경우, 최대 배치 크기를 제조하기 위한 최장 보유 시간은 기관에서 절대적으로 요구하는 것은 아니지만 접근 방식, 평가 및 정당성은 일관되고 과학적이어야 합니다.
많은 기업이 제품 제조 및 보관 조건보다 추출 조건(용매, 온도)이 더 극단적이기 때문에 성분에 대해서만 수행된 추출물 연구를 활용하고자 합니다. 검토 중인 제품에 대한 적용 가능성에 대한 강력한 근거와 함께 모든 성분을 포함한 포괄적인 평가가 제시된다면 이는 허용될 수 있습니다. 하지만 일반적으로 규제 기관에서는 공정 및 제품에 대한 구체적인 데이터를 선호합니다. 즉, 이론적인 평가만으로는 불충분할 가능성이 높으므로 실험실 기반 연구의 데이터가 필요합니다.
Analytical Considerations
If the LOQ for a leachables method is higher than the applicable safety threshold, use of simulated studies with no active ingredient can help to decrease the LOQ.
AET calculations often use a default uncertainty factor of 50% and the relevance of this can be questioned since it assumes 100% extraction efficiency which may not be the case and actual recovery can be considerably lower (5-20%). Sponsors should consider using at least a 10-fold safety margin for leachables, similar to the approach routinely used by toxicologists, as this is typically acceptable. For elemental impurities, 30% uncertainty makes sense scientifically.
Product Manufacturing and Configuration Aspects
Many sponsors base calculations on the overall maximum batch size, which leads to a lowest level of leachables in the product. It should therefore be assessed whether a smaller denominator in the calculation is relevant as a worst-case batch (depending on the details of the manufacturing process (bag/hold tank, filter to fill) and product configuration (vial or syringe). Sterile filters may be flushed with water or formulation buffer depending on the process or facility design. It is noted that the leaching power is different since water is less likely to flush away leachables than formulation buffer due to its salts and surfactants. The filter wash should therefore be considered and well as the potential contribution of leachables from excipients.
For the products reviewed at CBER a full leachables study is expected. For CDER, a risk-based approach (in silico combined with extractables info) might be acceptable and if relevant to the process a consideration that the first few vials filled have a higher level of leachables.
For a platform process, is a single E&L assessment appropriate? A simulation study could apply to multiple products as long as the parameters for the products, specifically the manufacturing process, product formulation, container closure and in-use are the same or any differences can be justified or scaled in the calculation.
In-Use Testing
For IV administration in the hospital and clinic setting, a variety of administration plastics (saline bags, catheters and lines etc made with a variety of plastics) are used. The relevant materials contacting the product need to be assessed, and if not provided in the initial marketing application, an assessment might be requested by the regulators. Compatibility of materials is routinely assessed for in-use, but leachables are often not included; a gap that could be addressed via a risk assessment.
분석 고려 사항
침출물 분석법의 LOQ가 해당 안전 임계값보다 높은 경우, 활성 성분이 없는 시뮬레이션 연구를 사용하면 LOQ를 낮추는 데 도움이 될 수 있습니다.
AET 계산은 종종 기본 불확실성 계수 50%를 사용하며, 이는 100% 추출 효율을 가정하고 실제 회수율은 상당히 낮을 수 있으므로(5~20%) 그 타당성에 의문이 제기될 수 있습니다. 의뢰자는 독성학자들이 일반적으로 사용하는 접근 방식과 유사하게 침출물에 대해 최소 10배의 안전 마진을 사용하는 것을 고려해야 하며, 이는 일반적으로 허용되는 수준입니다. 원소 불순물의 경우 30%의 불확실성이 과학적으로 타당합니다.
제품 제조 및 구성 측면
많은 스폰서는 전체 최대 배치 크기를 기준으로 계산을 수행하며, 이는 제품에서 가장 낮은 수준의 침출물로 이어집니다. 따라서 제조 공정(백/홀드 탱크, 충전 필터) 및 제품 구성(바이알 또는 주사기)의 세부 사항에 따라 계산에서 분모가 더 작은 것이 최악의 배치와 관련이 있는지 평가해야 합니다. 멸균 필터는 공정 또는 시설 설계에 따라 물 또는 제형 버퍼로 세척할 수 있습니다. 물은 염분과 계면활성제로 인해 제제 완충액보다 침출물을 씻어낼 가능성이 낮기 때문에 침출력이 다르다는 점에 유의해야 합니다. 따라서 필터 세척은 부형제로 인한 침출물의 잠재적 기여도뿐만 아니라 필터 세척도 고려해야 합니다.
CBER에서 검토하는 제품의 경우 전체 침출물 연구가 필요합니다. CDER의 경우 위험 기반 접근법(추출물 정보와 결합된 인실리코)이 허용될 수 있으며, 공정과 관련된 경우 처음 몇 개의 바이알이 채워질 때 더 높은 수준의 침출물이 있다는 점을 고려할 수 있습니다.
플랫폼 공정의 경우 단일 E&L 평가가 적절한가요? 제품, 특히 제조 공정, 제품 배합, 용기 마개 및 사용 중 매개변수가 동일하거나 계산에서 차이점을 정당화하거나 조정할 수 있는 경우 시뮬레이션 연구를 여러 제품에 적용할 수 있습니다.
사용 중 테스트
병원 및 클리닉 환경에서 정맥주사 투여를 위해 다양한 투여 플라스틱(다양한 플라스틱으로 만들어진 식염수 백, 카테터 및 라인 등)이 사용됩니다. 제품과 접촉하는 관련 재료에 대한 평가가 필요하며, 초기 마케팅 신청서에 제공되지 않은 경우 규제 기관에서 평가를 요청할 수 있습니다. 사용 중인 재료의 호환성은 일상적으로 평가되지만 침출물은 포함되지 않는 경우가 많으므로 위험 평가를 통해 이러한 격차를 해소할 수 있습니다.
E&L studies
Most studies are done in contract labs (CRO) who may state they can reach a particular LOQ. Roundtable participants noted that once a study is conducted with the product, it is not uncommon that the stated LOQ is not achieved so initial statements on LOQ may need to be viewed with caution based on the experience at this roundtable. In some cases, a CRO asks the product developer to provide an AET however this information is not known with a degree of confidence by the product developer. It can also be a challenge to find out the method parameters from the CRO due to proprietary concerns.
Most CROs use a look-up library for the response factor for a given leachable. Each CRO has its own cocktail of components for system suitability on leachables studies. If something else is needed, a separate small study might be designed to determine the relevant response factor.
Often two lab-based studies are carried out, one at the condition relevant for routine manufacturing /long-term storage and another at accelerated conditions (typically higher temperature, shorter duration). The accelerated data set could be the sole study provided in the submitted documents and the results from the long-term study provided post-approval (for example, via the annual update). A data set based only accelerated condition is not used frequently and not recommended.
If a component is changed in the post-approval setting, could a more streamlined approach, riskassessment only be acceptable? This will depend on the nature and degree of the change. Additional material: abstract to be presented by FDA at an upcoming conference
E&L 연구
대부분의 연구는 임상시험수탁기관(CRO)에서 수행되며, 이들은 특정 LOQ에 도달할 수 있다고 명시할 수 있습니다. 라운드테이블 참가자들은 이 라운드테이블의 경험에 비추어 볼 때, 제품을 사용한 연구가 진행되면 명시된 LOQ를 달성하지 못하는 경우가 드물지 않으므로 LOQ에 대한 초기 진술은 신중하게 볼 필요가 있다고 지적했습니다. 경우에 따라 CRO가 제품 개발자에게 AET를 제공하도록 요청하지만 제품 개발자가 이 정보를 어느 정도 확신할 수 없는 경우도 있습니다. 또한 독점적 우려로 인해 CRO로부터 방법 매개변수를 알아내는 것도 어려울 수 있습니다.
대부분의 CRO는 주어진 침출물에 대한 반응 계수에 대해 조회 라이브러리를 사용합니다. 각 CRO는 침출물 연구에 대한 시스템 적합성을 위한 자체적인 구성 요소 조합을 가지고 있습니다. 다른 것이 필요한 경우, 관련 반응 인자를 결정하기 위해 별도의 소규모 연구를 설계할 수 있습니다.
일상적인 제조/장기 보관과 관련된 조건과 가속 조건(일반적으로 더 높은 온도, 더 짧은 기간)에서 두 가지 실험실 기반 연구가 수행되는 경우가 많습니다. 가속 데이터 세트는 제출된 문서에 제공된 유일한 연구일 수 있고, 장기 연구 결과는 승인 후(예: 연례 업데이트를 통해) 제공될 수 있습니다. 가속 조건만을 기반으로 한 데이터 세트는 자주 사용되지 않으며 권장되지 않습니다.
승인 후 구성 요소가 변경되는 경우 보다 간소화된 접근 방식인 위험성 평가만 허용될 수 있나요? 이는 변경의 성격과 정도에 따라 달라질 수 있습니다. 추가 자료: 예정된 컨퍼런스에서 FDA가 발표할 초록 자료
Extractables and Leachables Summit 2024
April 18-19, in Philadelphia, PA
Analytical Assessment of Leachables in Biological Drug Products: FDA Approach and Experience in Reviewing Information
Andrey Sarafanov
Biological drug products (biologics, i. e. therapeutic proteins, vaccine-, gene-, and cell therapy-based products) are produced via multi-step processes involving multiple materials contacting intermediates and sourcing numerous leachables into final drug products (DP). Such steps involve
(i) purification of intermediates using chromatography, centrifuging, dialysis, filtering, and filling in final container closure system, etc., and
(ii) shelf-life storage and in-use hold of DP.
The respective leachables-producing contact materials involve chromatography resins, filtering/dialysis membranes, tubing, collecting containers, gaskets, valves, etc. By these, the assessment of leachables risk in biologics is the most challenging compared to other types of DPs. However, current guidances are generally focused on assessment of the leachables only from single manufacturing components, scored to be high-risk for leachables, and by this, underestimate other components scored to have the lower risk.
Following these directions, manufacturers typically perform assessments only for the high-risk individual components and underestimate the contribution of other materials to the overall (cumulative) leachables profile in final DP. Other typical issues involve
(i) non-validation of analytical methods, resulting in ambiguity in Analytical Uncertainty Factor (AUF) used for calculation of the Analytical Evaluation Threshold (AET; or reporting limit in an assay),
(ii) missing the assessment of elemental (ionic) leachables, or
(iii) incorrect leachables study design; altogether also resulting in potential underestimation of the leachables risk.
Such issues usually cause multiple back-and-forth communications between the FDA and Sponsor during the application review, typically ending up with post-marketing commitments/requirements (PMC/PMR) that puts an unnecessary burden on both sides.
This presentation overviews an FDA experience in reviewing information for analytical assessment of leachables, including examples of the issues, altogether aimed to reduce the efforts of both sides in the submission/review process and facilitate proper evaluation of the leachables risk.
추출물 및 침출물 서밋 2024
4월 18~19일, 펜실베이니아주 필라델피아
생물학적 의약품의 침출물에 대한 분석 평가: FDA의 접근 방식과 정보 검토 경험
안드레이 사라파노프
생물학적 의약품(생물학적 제제, 즉 치료용 단백질, 백신, 유전자 및 세포 치료 기반 제품)은 여러 물질이 중간체와 접촉하고 최종 의약품(DP)으로 수많은 침출물을 소싱하는 다단계 공정을 통해 생산됩니다. 이러한 단계에는 다음이 포함됩니다.
(i) 크로마토그래피, 원심분리, 투석, 여과, 최종 용기 밀폐 시스템에서의 충전 등을 이용한 중간체 정제
(ii) DP의 유통기한 보관 및 사용 중 보관.
각각의 침출물 생성 접촉 재료에는 크로마토그래피 수지, 여과/투석 멤브레인, 튜브, 수집 용기, 개스킷, 밸브 등이 포함됩니다. 이러한 이유로 생물학적 제제의 침출물 위험 평가는 다른 유형의 DP에 비해 가장 까다롭습니다. 그러나 현재 지침은 일반적으로 단일 제조 구성품의 침출물 위험도가 높은 것으로 평가된 단일 제조 구성품의 침출물 평가에만 초점을 맞추고 있으며, 이로 인해 위험도가 낮은 것으로 평가된 다른 구성품은 과소평가되고 있습니다.
이러한 지침에 따라 제조업체는 일반적으로 고위험 개별 구성 요소에 대해서만 평가를 수행하고 최종 DP의 전체(누적) 침출물 프로파일에 대한 다른 물질의 기여도를 과소평가합니다. 기타 일반적인 문제는 다음과 같습니다.
(i) 분석 방법의 미검증으로 인해 분석 평가 임계값(AET; 또는 분석의 보고 한계) 계산에 사용되는 분석 불확실성 계수(AUF)가 모호해짐,
(ii) 원소 (이온 성) 침출 물 평가 누락, 또는
(iii) 잘못된 침출수 연구 설계로 인해 침출물 위험이 과소평가될 가능성이 있는 경우.
이러한 문제로 인해 일반적으로 신청서 검토 과정에서 FDA와 의뢰자 간에 여러 차례 커뮤니케이션이 이루어지며, 시판 후 약정/요구사항(PMC/PMR)으로 마무리되어 양측에 불필요한 부담을 주게 됩니다.
이 프레젠테이션에서는 제출/검토 과정에서 양측의 노력을 줄이고 침출물 위험에 대한 적절한 평가를 촉진하기 위해 문제 사례를 포함하여 침출물 분석 평가를 위한 정보 검토에 대한 FDA의 경험을 개괄적으로 설명합니다.