<1663> ASSESSMENT OF EXTRACTABLES ASSOCIATED
WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
Chemical Nature of the Extracting Medium
Of all the parameters involved in generating the extract, the extracting medium is the most critical because it is the extracting medium that accomplishes the extraction, and all other parameters merely facilitate the extraction. Establishing and justifying the extracting medium (or media) is both straightforward strategically and complex tactically. Strategically, if the purpose of a particular extraction study is, for example, to simulate a worst-case leachables profile, then the ideal situation is for the extracting solvent to have a similar or greater propensity to extract substances as the formulation, thus obtaining a similar qualitative and quantitative extractables profile. This is clearly stated in regulatory guidances and best practice recommendations (1, 4, 5).
Therefore, the most logical tactic for this simulation study is to use the formulation itself as the extracting medium and in the absence of complicating factors, such an approach is recommended. However, in certain cases the use of the formulation as an extracting medium complicates extract characterization to such an extent that it is impractical. The various guidances and recommendations suggest that if the use of the drug product as the extracting solvent is not feasible, then the drug product vehicle, or placebo, could be used as an effective extracting medium. This recommendation is derived from the fact that the drug substance itself does not typically create the “leaching power” of a drug product but rather that it is the formulation's ingredients (drug product vehicle) that establish the drug product's ability to leach substances from a contacted material.
When circumstances require that an extraction study must be accomplished with a simulating solvent(s), it is necessary to establish and justify the composition of these solvents. In order to accomplish this objective, one must consider all the physicochemical characteristics of a formulation and/or simulating solvent that influence its “extracting power”. In certain circumstances, the formulation is sufficiently simple that the critical characteristics can be readily delineated and simulated. For example, the extracting power of polar aqueous drug products consisting of soluble ingredients (such as an injectable with a drug substance, buffers, and diluent) is, for organic extractables, driven primarily by drug product pH. In such a circumstance, simulating the drug product pH with an analytically viable buffer system for the extraction study may be appropriate and justifiable. For inorganic extractables, utilization of a simulating solvent having similar metal-chelating properties as the drug product vehicle may also be appropriate and justifiable. It may also be the case that largely non-polar drug products can be readily simulated with analytically expedient organic solvents. For example, chlorofluorocarbon and hydrofluoroalkane propellants used in metered dose inhalers (MDIs) can be simulated with dichloromethane as an extracting solvent and isopropanol can be used to simulate ethanol, a common co-solvent in MDI formulations.
Many drug products are compositionally intermediate between the polar and nonpolar examples just discussed. Examples of such products include “aqueous” drug products that contain stabilizers, solubilizing agents, chelating agents and buffers, lipid-containing products, and biotechnology products containing proteins, peptides, and blood-derived products. Such products have a characteristic polarity which establishes their “extracting power”. Thus, an appropriate simulating solvent will have a polarity that matches that of the drug product. Binary mixtures of miscible solvents (such as alcohol/water) have been utilized as simulating solvents for these types of drugs product.
It may be that a single simulating solvent cannot be established and justified for a specific drug product, or that the focus of the extractables assessment is a material or system that will be characterized for use with multiple, compositionally diverse drug products. In such circumstances, the drug product's ability to leach chemical entities from a packaging system can be established based on the use of multiple extracting solvents, each of which addresses one (or more) of the extracting “mechanisms” that are relevant to the drug product (or drug products) under investigation. The use of multiple solvents is consistent with industry-driven best-practice recommendations for drug products that have a relatively high risk of dosage form interaction with the packaging system and a relatively high safety risk relative to the route of administration (e.g., inhalation aerosols and solutions, injectables and injectable suspensions) (1). Therefore, the use of multiple solvents (or extracting media) with different polarities, pH, ionic strength, or extracting powers, is recommended for high risk dosage form packaging system components and materials requiring extraction studies in order to simulate a drug product leachables profiles (see Table 1). If the goal of an extractables assessment is materials characterization, then simulating a drug product vehicle is both unnecessary and undesirable since this goal requires qualitatively and quantitatively efficient extractions. Such extractions generally are only achieved with relatively powerful organic solvent systems capable of softening, swelling, or dissolving the material's polymer matrix and releasing quantitative levels of additives and other chemical entities.
추출 매질의 화학적 성질:
추출을 생성하는 데 관련된 모든 매개 변수 중에서 추출 매질이 가장 중요합니다. 이는 추출 매질이 추출을 수행하며, 다른 모든 매개 변수는 단순히 추출을 촉진하기 때문입니다. 추출 매질(또는 매질)을 설정하고 정당화하는 것은 전략적으로는 간단하지만, 전술적으로는 복잡합니다. 전략적으로, 특정 추출 연구의 목적이 예를 들어 최악의 경우의 침출물 프로파일을 시뮬레이션하는 것이라면, 이상적인 상황은 추출 용매가 약물조성과 유사하거나 더 큰 성향으로 물질을 추출하도록 하는 것입니다. 이는 규제 지침 및 모범 사례 권장사항(1, 4, 5)에서 명확하게 설명되어 있습니다.
따라서 이 시뮬레이션 연구의 가장 논리적인 전술은 약액조성 자체(formulation itself)를 추출 매질로 사용하는 것이며, 복잡한 요인이 없는 경우 이러한 접근 방식이 권장됩니다. 그러나 특정한 경우에는 혼합물을 추출 매질로 사용하면 추출물의 특성을 복잡하게 만들어 실용적이지 않습니다. 여러 가이드라인과 권장 사항은 약물 제품을 추출 용매로 사용하는 것이 실행 가능하지 않은 경우 약물 제품 구성성분 또는 플라시보가 효과적인 추출 매질로 사용될 수 있다고 제안합니다. 이 권장사항은 약물 물질 자체가 일반적으로 약물 제품의 '침출 능력'을 생성하지 않고, 오히려 그것은 혼합물의 성분(약물 제품 구성성분)이 약물 제품이 접촉한 물질로부터 물질을 침출하는 능력을 확립한다는 사실에서 유래됩니다.
상황에 따라 추출 연구를 시뮬레이팅 용매로 수행해야 할 경우, 이러한 용매의 구성을 설정하고 정당화해야 합니다. 이 목표를 달성하기 위해서는 혼합물과/또는 시뮬레이팅 용매의 물리화학적 특성을 모두 고려해야 합니다. 이는 해당 용매의 "추출 능력"에 영향을 줍니다. 특정 상황에서는 혼합물이 충분히 단순하여 중요한 특성을 쉽게 설명하고 시뮬레이션 할 수 있습니다. 예를 들어, 편극 된 수성 약물 제품의 추출 능력은 (약물 물질, 버퍼 및 희석제와 같은 용해성 성분으로 구성된) 유기 추출물에 대해 주로 약물 제품의 pH에 의해 주도됩니다. 이러한 상황에서는 추출 연구를 위한 분석적으로 타당한 버퍼 시스템으로 약물 제품의 pH를 시뮬레이션하는 것이 적절하고 타당할 수 있습니다. 무기 추출물의 경우 약물 제품 차량과 유사한 금속 킬레이팅 특성을 가진 시뮬레이팅 용매의 사용이 적절하고 타당할 수 있습니다. 대부분 비극성 약물 제품은 분석적으로 편리한 유기 용매로 쉽게 시뮬레이션 될 수 있습니다. 예를 들어, 계량 흡입기 (MDIs)에 사용되는 클로로플루오로카본 및 하이드로플루오로알칸 추진제는 디클로로메탄으로 시뮬레이션 될 수 있으며 이소프로판올은 MDI 혼합물에서 흔히 사용되는 공용 용매인 에탄올을 시뮬레이션하는 데 사용될 수 있습니다.
많은 약물 제품은 방금 언급한 극성과 비극성 사이의 구성적 중간입니다. 이러한 제품의 예로는 안정제, 용매화 제, 킬레이팅 제 및 버퍼를 포함하는 "수성" 약물 제품, 지질 함유 제품 및 단백질, 펩티드 및 혈액 유래 제품을 포함하는 바이오 기술 제품이 있습니다. 이러한 제품은 "추출 능력"을 설정하는 특징적인 극성을 가지고 있습니다. 따라서 적절한 시뮬레이팅 용매는 약물 제품의 극성과 일치하는 극성을 갖게 될 것입니다. 혼합 가능한 용매(예: 알코올/물)의 이진 혼합물이 이러한 유형의 약물 제품을 위한 시뮬레이팅 용매로 사용되었습니다.
특정 약물 제품에 대해 단일 시뮬레이팅 용매를 설정하고 정당화할 수 없거나 추출물 평가의 중점이 여러 구성적으로 다양한 약물 제품과 함께 사용될 자료나 시스템에 대한 특성을 파악하는 것일 수 있습니다. 이러한 상황에서는 약물 제품의 포장 시스템에서 화학 물질을 침출하는 능력이 조사 중인 약물 제품(또는 약물 제품들)과 관련된 추출 “메커니즘” 중 하나(또는 그 이상)를 다루는 여러 추출 용매의 사용을 기반으로 설정될 수 있습니다. 여러 용매의 사용은 포장 시스템과의 용량 형태 상호 작용에 대한 상대적으로 높은 위험과 투여 경로와 관련하여 상대적으로 높은 안전 위험을 가진 약물 제품에 대한 산업 주도의 모범 사례 권장 사항과 일치합니다 (예: 흡입 에어로졸 및 용액, 주사제 및 주사용 현탁액) (1). 따라서 극성, pH, 이온 강도 또는 추출 능력이 다른 여러 용매(또는 추출 매체)의 사용은 약물 제품 침출물 프로필을 시뮬레이션하기 위해 추출 연구가 필요한 고위험 용량 형태 포장 시스템 구성 요소 및 재료에 권장됩니다 (표 1 참조). 추출물 평가의 목표가 자료 특성화라면 약물 제품 차량을 시뮬레이션하는 것은 불필요하고 바람직하지 않습니다. 왜냐하면 이 목표는 정성적이고 양적으로 효율적인 추출을 필요로 하기 때문입니다. 이러한 추출은 일반적으로 재료의 중합체 매트릭스를 부드럽게 하거나 팽창시키거나 녹이는 데 능한 상대적으로 강력한 유기 용매 시스템으로만 달성됩니다. 이는 첨가제 및 기타 화학 물질의 양적 수준을 방출합니다.
Table 1. Possible Extracting Media Relative to Particular Packaging Components | |
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Packaging Component | Possible Extracting Media(a) |
MDI valve elastomer seal (MDI formulation contains 1,1,1,2-tetrafluoroethane and ethanol) | Dichloromethane Isopropanol Hexane(b) |
Dry powder inhaler mouthpiece | Water (pH 7) Isopropanol(c) |
Small-volume parenteral vial rubber stopper (aqueous formulation buffered at pH 6.5) | Water (pH 5.2) Water (pH 9.5) Isopropanol:water (50:50)(d) |
Large-volume parenteral plastic bag (aqueous formulation buffered at pH 7.2) | Water (pH 5.2) Water (pH 9.5) Isopropanol:water (50:50)(d) |
a. 원문: The possibilities listed in Table 1 are provided for example only and should not be interpreted as standard practice recommendations. 번역: 표 1에 나열된 가능성은 예시로만 제공되며 표준 실무 권장사항으로 해석되어서는 안됩니다. b. 원문: These extraction media reflect the varying polarities of the organic solvents used in MDI formulations. 번역: 이 추출 매체는 MDI 제형에 사용되는 유기 용매의 다양한 극성을 반영합니다. c. 원문: These extraction media reflect both the hydrophilic and lipophilic character of human saliva and allow materials characterization. 번역: 이 추출 매체는 인간 침의 친수성 및 소수성 특성을 모두 반영하며 자료 특성화를 허용합니다. d. 원문: These extraction media reflect the chemical nature of the formulation. Using media whose pH range encompasses, and slightly exceeds, the pH limits of the product addresses the potential effect of pH on the extractables profile. The use of an aqueous mixture containing an organic solvent takes into account the possible presence of formulation additives such as solubilizing agents that can influence the leaching power of the formulation. The specific organic solvent used and its proportion in the extracting medium depends on the specific chemical nature of the formulation and on practical issues associated with testing the extract. 번역: 이 추출 매체는 제형의 화학적 성질을 반영합니다. 제품의 pH 한계를 포함하고 약간 초과하는 pH 범위의 매체를 사용하면 추출물 프로필에 대한 pH의 잠재적 영향을 다룹니다. 유기 용매를 포함하는 수성 혼합물의 사용은 제형의 침출 능력에 영향을 줄 수 있는 용매제와 같은 제형 첨가제의 가능한 존재를 고려합니다. 사용되는 특정 유기 용매와 추출 매체에서의 그 비율은 제형의 특정 화학적 성질과 추출물을 테스트하는데 관련된 실용적인 문제에 따라 달라집니다. |
If the goal of an extractables assessment is materials characterization, then simulating a drug product vehicle is both unnecessary and undesirable since these goals require qualitatively and quantitatively efficient extractions. Such extractions generally are only achieved with relatively powerful organic solvent systems capable of softening, swelling, or dissolving the material's polymer matrix and releasing quantitative levels of additives and other chemical entities.
만약 추출물 평가의 목표가 포장자재의 특성화라면, 약제 제형 조성물을 시뮬레이션하는 것은 불필요하며 바람직하지 않습니다. 왜냐하면 이러한 목표들은 질적으로 및 양적으로 효율적인 추출을 필요로 하기 때문입니다. 이러한 추출은 일반적으로 자재의 중합체 매트릭스를 부드럽게 만들거나, 부풀리거나, 또는 용해시키며 첨가제 및 기타 화학 엔터티의 정량적 수준을 방출할 수 있는 상대적으로 강력한 유기 용매 시스템으로만 달성됩니다.