<1663> ASSESSMENT OF EXTRACTABLES ASSOCIATED 

WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS 


Example Extractables Profiles—Materials Characterization


As stated previously, extraction studies are usually designed to produce extractables profiles, which are qualitative and/or quantitative analytical representations of the extractables content of a particular extracting medium. To illustrate the concept of an extractables profile, the following is an example of an extractables study performed for the purpose of material characterization. 


Extractables profiles are commonly produced by analysis of laboratory extracts by instrumental chromatographic techniques. Figure 2 and Figure 3 show example extractables profiles (GC/MS and HPLC/UV, respectively) from a hexane Soxhlet extract of a cyclic olefin copolymer (COC) material of construction. 


COC materials are used in the fabrication of pre-filled syringes, vials for small-volume parenterals, and bags for large-volume parenterals. The extracts were generated by subjecting approximately 5 g of suitably sized material to 16 hours of Soxhlet extraction with 125 mL of hexane. The resulting extract was spiked with internal standards (details not relevant to this discussion) and was analyzed directly by GC/MS (see Table 4). 


For HPLC/UV analysis, an aliquot of the hexane extract was reduced in volume and diluted with methanol prior to analysis (see Table 5). Since the purpose of this extractables assessment was materials characterization, extraction study parameters were adjusted relative to an extractables identification threshold of 10 ppm (µg/g). It is clear from these chromatograms that the techniques used are both complementary and orthogonal, illustrating the concept that multiple analytical methods are required to typically elucidate the complete extractable profile.

Figure 2. GC/MS chromatogram (extractables profile) for a hexane Soxhlet extract of a cyclic olefin copolymer. Internal standards (IS) producing peaks in this chromatogram include: 2-Fluorobiphenyl at 10.7 min, Irganox 415 at 22.0 min, and Bisphenol M at 23.0 min. Numbered peaks represent identified extractables above the materials-based threshold.


그림 2. 순환 올레핀 공중합체의 헥산 소크슬렛 추출물에 대한 GC/MS 크로마토그램 (추출물 프로파일). 이 크로마토그램에서 피크를 생성하는 내부 표준 (IS)은: 10.7분에서 2-Fluorobiphenyl, 22.0분에서 Irganox 415, 그리고 23.0분에서 Bisphenol M입니다. 번호가 매겨진 피크들은 재료 기반 임계값 이상에서 식별된 추출물을 나타냅니다.

Table 4. Operating Parameters, GC/MS Analysis of the Hexane COC Soxhlet Extract

추출물 프로파일 예시—재료 특성화


앞서 언급했듯이, 추출 연구는 대개 추출 매개변수의 추출물 내용을 질적 및/또는 양적으로 분석하여 나타내는 추출물 프로파일을 생성하기 위해 설계됩니다. 추출물 프로파일의 개념을 설명하기 위해, 다음은 재료 특성화를 위해 수행된 추출물 연구의 예시입니다. 



추출물 프로파일은 보통 연구실 추출물의 기기 분석법을 사용하여 생산됩니다. 그림 2와 그림 3은 순환 올레핀 공중합체 (COC) 구성 재료의 헥산 소크슬렛 추출물로부터의 추출물 프로파일 예시(GC/MS 및 HPLC/UV 각각)를 보여줍니다. 



COC 재료는 예비 채워진 주사기, 소량 주사액용 병, 대량 주사액용bag 제작에 사용됩니다. 추출물은 약 5g의 적절한 크기의 재료를 125mL의 헥산으로 16시간 동안 소크슬렛 추출하여 생성되었습니다. 결과적으로 생성된 추출물은 내부 표준으로 스파이크 되었고 (이 토론과 관련이 없는 세부 사항) 직접 GC/MS로 분석되었습니다(표 4 참조). 



HPLC/UV 분석을 위해, 헥산 추출물의 aliquot는 분량을 줄이고 분석 전에 메탄올로 희석되었습니다(표 5 참조). 이 추출물 평가의 목적이 재료 특성화였기 때문에, 추출 연구 매개 변수는 10 ppm (µg/g)의 추출물 식별 임계값에 대해 조정되었습니다. 이 크로마토그램에서 사용된 기법들이 상호 보완적이고 직교적임을 분명하게 알 수 있으며, 일반적으로 완전한 추출 프로파일을 밝혀내기 위해 여러 분석 방법이 필요하다는 개념을 보여줍니다.



Figure 3. HPLC/UV Chromatograms (λ = 220 nm; extractables profile) for a hexane Soxhlet extract of a cyclic olefin copolymer. Internal standards (IS) producing peaks in this chromatogram include: Bisphenol M at 7.6 min, 2-Fluorobiphenyl at 7.8 min, and Irganox 415 at 8.7 min. The major peak in this extractables profile above the materials-based threshold is the known additive (antioxidant) Irganox 1010 (Peak 2).


그림 3. 순환 올레핀 공중합체의 헥산 소크슬렛 추출물에 대한 HPLC/UV 크로마토그램 (λ = 220 nm; 추출물 프로파일). 이 크로마토그램에서 피크를 생성하는 내부 표준 (IS)은: 7.6분에서 Bisphenol M, 7.8분에서 2-Fluorobiphenyl, 그리고 8.7분에서 Irganox 415입니다. 재료 기반 임계값 이상에서 이 추출물 프로파일의 주요 피크는 알려진 첨가제 (항산화제) Irganox 1010 (피크 2)입니다.

Table 5. Operating Parameters, HPLC/UV Analysis of the Hexane COC Soxhlet Extract

REFERENCES

  • FDA. Guidance for industry: container–closure systems for packaging human drugs and biologics. Rockville, MD: FDA; 1999.
  • Ball D., Norwood D., Stults C., Nagao L., eds. Leachables and Extractables Handbook. New York: J. Wiley and Sons; 2012.
  • ANSI/AAMI. BE 823:2006 Biological evaluation of medical devices—part 18: chemical characterization of materials. 2006.

            http://webstore.ansi.org/RecordDetail.aspx?sku=ANSI%2fAAMI+BE83%3a2006+(R2011)+(ANSI%2fAAMI+BE+83%3a2006+(R2011)). Accessed 19 March 2013.

  • European Medicines Agency. Guideline on plastic immediate packaging materials. 2005.

            http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003448.pdf. Accessed 19 March 2013.

  • Jenke D. Compatibility of Pharmaceutical Solutions and Contact Materials: Safety Considerations Associated with Extractables and Leachables. New York: John Wiley and Sons; 2009.
  • Martin J., Fitzgerald R., Pothier N., Ding W. Recommendations for Testing and Evaluation of Extractables from Single-Use Process Equipment. Washington, DC: Bio-Process Systems Alliance; 2010.
  • ASTM International. ASTM F 1980-07 Standard guide for accelerated aging of sterile barrier systems for medical devices. 2011. 
  • 21 CFR 177 Indirect Food Additives: Polymers.