<1663> ASSESSMENT OF EXTRACTABLES ASSOCIATED
WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
Extraction Time and Temperature
Extraction time and temperature are critical factors in the extraction process. Although the nature of the extraction solvent establishes the magnitude of the extraction (i.e., the amount of substances that can be extracted from a material at equilibrium), the combination of extraction time and temperature establishes the magnitude of the driving force and the degree to which equilibrium is actually achieved. In a simulating extraction study the purpose of elevated temperature is to increase the extraction rate, so that a short experimental time may simulate longer leaching times (1, 5, and 6).
Because extraction is a diffusion process, the relationship between the diffusion rate and temperature can be expressed empirically by the Arrhenius equation. The mathematics involved in a process that is driven by Arrhenius kinetics have been established in ASTM F1980-07 (2011) Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices (7), which may be a useful guide for establishing accelerated contact conditions. As with all such models, the proper use of this model requires an understanding of the model's basis and essential principles, assumptions, and limitations (2).
Extractables profiles obtained with a given extracting medium and extraction technique can and should be monitored for equilibrium or the attainment of asymptotic levels of extractables (see Figure 1).
추출 시간 및 온도
추출 시간과 온도는 추출 과정에서 중요한 요소입니다. 추출 용매의 성질이 추출의 크기(즉, 균형상태에서 자재에서 추출될 수 있는 물질의 양)를 결정하더라도, 추출 시간과 온도의 조합은 추진력의 크기와 실제로 얼마나 균형이 달성되는지를 결정합니다. 시뮬레이션 추출 연구에서 높은 온도의 목적은 추출 속도를 증가시켜, 짧은 실험 시간이 더 긴 침출 시간을 시뮬레이션 할 수 있도록 하는 것입니다(1, 5, 6).
추출이 확산 과정이므로 확산률과 온도 간의 관계는 Arrhenius 방정식으로 경험적으로 표현될 수 있습니다. Arrhenius 역학에 의해 주도되는 과정에 관련된 수학은 ASTM F1980-07(2011) 의료기기의 멸균 장벽 시스템의 가속 노화를 위한 표준 안내서(7)에 설립되어 있으며, 가속된 접촉 조건을 설정하는 데 유용한 지침이 될 수 있습니다. 모든 이러한 모델과 마찬가지로, 이 모델을 올바르게 사용하려면 모델의 기초 및 핵심 원칙, 가정 및 제한 사항을 이해하는 것이 필요합니다(2).
주어진 추출 매체와 추출 기법으로 얻어진 추출물 프로필은 균형 또는 추출물의 극한 수준의 달성 여부를 모니터링 할 수 있고, 해야 합니다(그림 1 참조).
Figure 1. A graphical representation of an extraction that has attained equilibrium as indicated by the achievement of asymptotic levels of target individual extractables as a function of extraction time (i.e., GC/MS peak area ratios of target extractables relative to an internal standard plotted versus extraction time).
그림 1. 추출 시간의 함수로서 대상 개별 추출물의 극한 수준의 달성으로 나타나는 균형에 도달한 추출의 그래픽 표현(즉, 내부 표준에 대한 대상 추출물의 GC/MS 피크 영역 비율이 추출 시간에 대해 그려진 것).
Extraction Stoichiometry
Extraction stoichiometry considers the physical mass and/or surface area of the test article relative to the volume of the extracting medium, and the actual physical state of the material when it is extracted. Extraction stoichiometry can be manipulated to facilitate production of a more concentrated extract. For example, consider the case of a rubber stopper for a vial that contains 5 mL of a liquid drug product. A more concentrated extract than the drug product (i.e., an extract that contains higher levels of extractables than the leachables level in the drug product) could be produced by extracting 20 stoppers in 200 mL of extracting solvent.
Another aspect of extraction stoichiometry is the physical state of the test article. It is not uncommon that components or materials are cut, opened, ground, or otherwise altered in size or configuration prior to being extracted. For inhomogeneous or layered materials such as film laminates, the process of cutting or grinding prior to extraction may alter the extractables profile as it may provide a means for the extracting solvent to come into contact with (and thus more effectively extract) materials (layers) that are shielded from contact with the solution under normal conditions of use. One can argue that the use of such sized material further facilitates the extraction process, however it is possible for sizing to reveal extractables that might not appear as leachables. Nevertheless, some sizing of components or materials before extraction can be useful in certain situations and for certain purposes, including: (a) reducing sample-to-sample variability by the consistent preparation of ground homogeneous polymeric material; (b) reducing the sizes of large packaging components to allow use of standard laboratory glassware for extraction studies; (c) increasing the surface area of a packaging component or material test article (e.g., via extruding, pressing, or grinding) in order to increase extraction efficiency. In any event, careful consideration should be given to the effect of physical sizing of test articles on the extractables profile before such sizing methods are employed in extraction studies.
For extractables assessments involving components or materials whose chemical ingredients are known based on information from the supplier or fabricator, analysts can manipulate extraction stoichiometry based on the known levels of chemical additives and the known sensitivity of the analytical technique(s) that will be used to characterize the extract. For example, consider the formulation for a peroxide-cured ethylene-propylene-diene-monomer (i.e., EPDM) gasket from an MDI valve shown in Table 2.
Extraction Stoichiometry
추출 스토이키오메트리는 시험 품목의 물리적 질량 및/또는 표면 면적을 추출 매체의 부피와 비교하고, 추출될 때의 물질의 실제 물리적 상태를 고려합니다. 추출 스토이키오메트리는 더 집중된 추출물의 생산을 촉진하는 데 활용될 수 있습니다. 예를 들어, 액체 약품 5mL가 들어있는 바이알용 고무 스토퍼의 경우를 고려하십시오. 약품 제품보다 더 집중된 추출물(즉, 약품 제품에서의 침출물 수준보다 높은 추출물 수준을 갖는 추출물)은 200mL의 추출 용매에서 20개의 스토퍼를 추출함으로써 생산될 수 있습니다.
추출 스토이키오메트리의 또 다른 측면은 시험 품목의 물리적 상태입니다. 구성품이나 재료를 자르거나, 열거나, 갈거나, 추출 전에 크기나 구성을 변경하는 것은 흔치 않습니다. 필름 라미네이트와 같은 이종성 또는 층화된 재료의 경우, 추출 전에 절단 또는 분쇄하는 과정은 평상시 사용 조건 하에서 용액과 접촉하지 않는 재료(층)에 추출 용매가 접촉하는 수단을 제공하여 추출물 프로필을 변경할 수 있습니다. 이러한 크기의 물질 사용이 추출 과정을 더욱 촉진할 수 있다고 주장할 수 있지만, 크기 조정에 의해 침출물로 나타나지 않을 수 있는 추출물이 드러날 수도 있습니다. 그럼에도 불구하고, 추출 연구에서 표준 실험실 유리기구 사용을 허용하기 위해 큰 포장 구성품의 크기를 줄이는 등의 특정 상황과 목적을 위해 구성품이나 재료의 일부 크기 조정이 유용할 수 있습니다. 어쨌든, 추출 연구에서 이러한 크기 조정 방법이 사용되기 전에 시험 품목의 물리적 크기가 추출물 프로필에 미치는 영향에 대해 신중하게 고려해야 합니다.
공급업체나 제조업체로부터의 정보를 기반으로 그 화학 성분이 알려진 구성품이나 재료를 포함하는 추출물 평가의 경우, 분석가들은 추출 스토이키오메트리를 조작하여 알려진 화학 첨가제의 수준과 추출물을 특성화하기 위해 사용될 분석 기법의 알려진 민감도를 기반으로 합니다. 예를 들어, 표 2에 표시된 MDI 밸브의 과산화물 경화된 에틸렌-프로필렌-디엔-모노머(즉, EPDM) 가스켓의 조성을 고려하십시오.
Table 2. Ingredients in a Peroxide Cured Rubber Gasket Test Article that are Used in an MDI | |
|---|---|
Elastomer Ingredient | Amount (Nominal) |
EPDM polymer | 64.0% |
Mineral fillers (may include stearic acid) | 34.4% |
Antioxidant 1: (butylated hydroxytoluene) | 0.3% |
Antioxidant 2: (2,2¢-methylene-bis-[6-(1,1-dimethylethyl)-4-methyl] phenol ) | 0.3% |
Peroxide curing agent | 1.0% |
Such information, when available from component and material suppliers, can be useful in designing an extraction study.
Analysts can also base the extraction stoichiometry on established safety thresholds for leachables. For example, an exposure of 0.15 µg/day total daily intake for an individual organic leachable has been proposed as an SCT for inhalation drug products, also termed orally inhaled and nasal drug products. Leachables present at or above the SCT, in an MDI for example, should be analytically and toxicologically evaluated, suggesting that extractables assessment also should be guided with the SCT in mind. The application of thresholds such as the SCT and AET to leachables assessments is discussed in greater detail in Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems 〈1664〉.
In summary, extraction stoichiometry (and thus the “sensitivity” of an extraction study) can be based on:
- The known chemical ingredients in a component or material
- Safety-based thresholds for drug product leachables
- The known or determined sensitivities of analytical instrumentation used for extract characterization
Mechanism of Extraction—Extraction Technique
An extraction can be accomplished in a variety of ways. It is necessary that the means of performing the extraction match the objectives of the extractables assessment. Common laboratory extraction techniques include:
- Maceration (solvent soaking)—in which the test article is allowed to soak for a period of time in an organic or aqueous extracting solvent at temperatures below the solvent's boiling point. Analysts can also fill packaging system units with extracting solvent and store them at relevant temperatures.
- Renux—in which the test article is immersed in boiling solvent for a period of time.
- Soxhlet—in which the test article is placed in the “thimble” of a Soxhlet extraction apparatus that is slowly filled with redistilled solvent from a boiling flask/condenser system; and periodically, the extracting solvent (containing extractables) is siphoned back into the boiling flask and the process begins again (for as many times as required to attain equilibrium).
- Sealed vessel—in which the test article and extracting solvent are sealed inside a container capable of withstanding elevated temperatures and pressures, placed into a laboratory autoclave and heated with steam for a period of time.
- Instrument-based solvent extraction—in which the test article is placed inside a sealed apparatus and extracted in an automated cycle; examples include pressurized fluid extraction, microwave-assisted extraction, and supercritical fluid extraction.
- Sonication—in which the test article and extracting solvent are placed into a glass container and partly immersed in water inside an ultrasonic bath.
Each of these extraction mechanisms/techniques has its own unique advantages and limitations. For example, reflux extraction is very efficient, but may be too harsh for certain applications and can lead to thermal decomposition of certain organic extractables; the extracting power of sonication can be difficult to control; and because of its relatively high boiling point, water performs poorly in reflux and Soxhlet but well in a sealed vessel.
If the goal of the extractables assessment is identification and quantitation of the chemical additive content of a component or material, it is typical to use extraction techniques and processes that soften, swell, or dissolve (or in the case of inorganic extractables, digest) the component or material, thereby releasing quantitative amounts of chemical additives for analysis.
Extractions That are Not Solvent Mediated
Not all drug product or material-contact situations are solution mediated and not all issues related to leaching of material-derived entities involve a solution phase. For example, doses of inhalation powder contained in a capsule or blister pack for use in a dry powder inhaler may have volatiles leached from the capsule or blister material, or by specialty surface additives such as mold-release agents; a solid oral dosage form could contain volatile leachables derived from the adhesive of a paper label affixed to the plastic bottle that contains the dosage form; and inhalation solutions packaged in low-density polyethylene containers could contain volatile migrants from tertiary packaging or auxiliary components such as wooden shipping pallets. In the latter two cases, chemical entities can migrate through the plastic containers and volatilize into the airspace, subsequently accumulating as migrants in the dosage forms.
Extraction techniques specifically designed for application to volatile organic compounds are usually directly coupled to analytical instruments. These extraction techniques include headspace analysis (as headspace gas chromatography; HD/GC), direct thermal desorption (usually coupled to gas chromatography; TD/GC), and thermogravimetric analysis (TGA/GC).
제공되는 경우 구성품 및 재료 공급업체로부터의 이러한 정보는 추출 연구 설계에 유용할 수 있습니다.
분석가들은 또한 침출물에 대한 확립된 안전 한계를 기반으로 추출 스토이키오메트리를 수립할 수 있습니다. 예를 들어, 흡입용 약품에 대한 SCT로 제안된 개별 유기 침출물에 대한 0.15 µg/일 총 일일 섭취량과 같은 노출이 있습니다. 이는 구강 흡입 및 비강 약품으로도 불립니다. MDI에서 SCT 이상에서 나타나는 침출물은 분석적 및 독성학적으로 평가되어야 하며, 이는 추출물 평가도 SCT를 염두에 두고 이뤄져야 함을 나타냅니다. SCT와 AET와 같은 임계값의 침출물 평가에 대한 적용은 약물 제품 침출물과 관련된 제약 포장/전달 시스템의 평가 〈1664〉에서 더 자세하게 논의되어 있습니다.
요약하면, 추출 스토이키오메트리(따라서 추출 연구의 "민감도")는 다음을 기반으로 할 수 있습니다:
- 구성품이나 재료에서 알려진 화학 성분
- 약품 침출물에 대한 안전 기반 임계값
- 추출 특성화에 사용되는 분석 기기의 알려진 또는 확인된 민감도
추출의 메커니즘 - 추출 기법
추출은 다양한 방법으로 수행될 수 있습니다. 추출물 평가의 목표와 추출 수행 수단이 일치하는 것이 필요합니다. 일반적인 실험실 추출 기법에는 다음이 포함됩니다:
- 불림(Maceration) - 테스트 아티클을 유기 또는 수성 추출 용매에서 용매의 끓는점 이하의 온도에서 일정 시간 동안 불립니다. 분석가들은 또한 포장 시스템 단위를 추출 용매로 채워서 관련 온도에서 보관할 수도 있습니다.
- Renux - 테스트 아티클을 일정 시간 동안 끓는 용매에 담그게 됩니다.
- Soxhlet - 테스트 아티클을 Soxhlet 추출 장치의 “썸블”에 위치시키며, 끓는 플라스크/응축기 시스템에서 끓여진 용매로 천천히 채워집니다. 그리고 주기적으로, 추출 용매(추출물 포함)는 끓는 플라스크로 다시 흡입되고 프로세스가 다시 시작됩니다(균형을 달성하기 위해 필요한 만큼).
- 밀폐 용기 - 테스트 아티클과 추출 용매가 높은 온도와 압력에 견딜 수 있는 용기 내부에 밀봉되어 실험실 오토클레이브에 넣어지고 일정 시간 동안 증기로 가열됩니다.
- 기기 기반 용매 추출 - 테스트 아티클이 밀폐된 장치 내부에 놓이고 자동화된 주기에서 추출됩니다. 예시로는 가압 액체 추출, 마이크로파 지원 추출 및 초임계 액체 추출이 있습니다.
- 초음파 처리(Sonication) - 테스트 아티클과 추출 용매가 유리 용기에 넣어지고 초음파 욕조 안의 물에 부분적으로 담겨집니다.
각 추출 메커니즘/기법은 고유한 장점과 한계점이 있습니다. 예를 들어, 열풍 추출은 매우 효율적이지만 특정 응용 프로그램에는 너무 거칠 수 있으며 특정 유기 추출물의 열 분해를 유발할 수 있습니다. 초음파 처리의 추출 능력은 제어하기 어려울 수 있습니다. 그리고 상대적으로 높은 끓는점 때문에 물은 열풍 및 Soxhlet에서는 잘 수행되지 않지만 밀폐 용기에서는 잘 수행됩니다.
추출물 평가의 목표가 구성품 또는 재료의 화학 첨가물 내용의 식별 및 정량화인 경우, 구성품 또는 재료를 부드럽게 하거나 부풀리거나 녹이는(또는 무기 추출물의 경우 소화하는) 추출 기법과 과정을 사용하는 것이 일반적입니다. 따라서 분석을 위해 화학 첨가물의 정량적 양을 방출합니다.
용매 중개되지 않는 추출
모든 약제나 재료 접촉 상황이 용액 중개되는 것은 아니며, 재료에서 유래된 엔터티의 침출과 관련된 모든 문제가 용액 단계를 포함하지 않습니다. 예를 들어, 건조 분말 흡입기에서 사용하기 위해 캡슐 또는 블리스터 팩에 들어 있는 흡입 분말의 용량은 캡슐 또는 블리스터 재료에서 침출된 휘발성 물질, 또는 금형 방출제와 같은 특수 표면 첨가제로 인해 휘발성 물질을 가질 수 있습니다. 고체 경구 투여형태는 복용 형태를 포함하는 플라스틱 병에 부착된 종이 라벨의 접착제에서 유래된 휘발성 침출물을 포함할 수 있습니다. 또한, 저밀도 폴리에틸렌 용기에 포장된 흡입용액은 나무로 된 배송 팔레트와 같은 3차 포장 또는 보조 구성품에서의 휘발성 이동체를 포함할 수 있습니다. 후자 두 경우에서, 화학 물질은 플라스틱 용기를 통해 이동하고 휘발하여 공기 중으로 이동, 그 후 복용 형태에서 이동체로 축적될 수 있습니다.
휘발성 유기 화합물에 적용하기 위해 특별히 설계된 추출 기법은 보통 분석 기기에 직접 연결됩니다. 이러한 추출 기법에는 헤드스페이스 분석 (헤드스페이스 가스 크로마토그래피; HD/GC), 직접 열탈착 (보통 가스 크로마토그래피에 연결; TD/GC), 그리고 열중량 분석 (TGA/GC)이 포함됩니다.