<1663> Assessment of Extractables associated with 

Pharmaceutical packaging/delivery systems


During the course of manufacturing, packaging, storage, distribution, and administration; dosage forms and their constituents can contact components and materials of construction of manufacturing and packaging equipment, and primary and secondary packaging components and systems. Such contact may result in interactions between the dosage form and these components and materials. 

One such interaction is the migration or leaching of substances from any of these components and materials into the dosage form with subsequent delivery to the patient during drug administration. Patients also can be directly exposed to substances via direct contact with the packaging/delivery system during drug administration. Leachables, which can include both organic and inorganic chemical entities with wide chemical diversity, are of concern due to their potential safety risk to patients and potential compatibility risks for the drug product (e.g., drug substance interaction/degradation, pH change, appearance change, particle formation, protein aggregation/structure change, etc.). 

In order to assess these risks and manage the potential issues posed by leachables, it is necessary to know the identities and the levels to which leachables will accumulate in the finished drug product over its shelf-life. These two pieces of information can be used to establish the magnitude of patient exposure (dose) and therefore the safety risk posed by an individual leachable, as well as the likelihood of any compatibility issues involving the drug product. 

Regulatory guidelines and various best-practice recommendations all state that assessment of the potential impact of contact between a component or material and a final dosage form involves testing the final dosage form for leachables. This assessment therefore includes a migration or leachables study whose purpose is to discover, identify, and quantitate leachables that have migrated from the contacted system, components or materials and accumulated in the dosage form. 

There are many science-based and practical reasons why such a leachables assessment cannot stand alone as the single means of assessment. Since the pharmaceutical packaging/delivery system is the primary source of potential leachables, it is appropriate that any leachables assessment be preceded by an extractables assessment performed on the packaging/delivery system, its primary and certain critical secondary packaging components, and/or packaging and delivery system materials of construction; consistent with regulatory guidelines and best-practice recommendations. 

Such an extractables assessment can also be performed on particular components and/or materials of construction of manufacturing and packaging equipment, as well as certain tertiary packaging components, that are deemed of high leaching potential or have been implicated in an identified leachables problem with a particular drug product.   

Extractables assessments can be used to:

  • Characterize packaging/delivery systems, packaging components, combination product medical device components, manufacturing components, and their various materials of construction 

  • Facilitate the timely development of safe and effective dosage form packaging/delivery systems, manufacturing systems and processes by assisting in the selection of components and materials of construction 

  • Understand the effects of various manufacturing processes (e.g., sterilization) on packaging components and their potential leachables 

  • Establish the worst-case potential leachables profile in a manner which facilitates leachables studies, the development of leachables specifications and acceptance criteria (should these be required), and the safety evaluation/qualification of potential and actual leachables 

  • Establish the worst-case potential leachables profile in a manner which facilitates the safety evaluation/qualification of probable leachables when it is not scientifically possible to determine actual leachables 

  • Facilitate the assessment of patient exposure to chemical entities resulting from direct contact between a patient's body tissue(s) (e.g., mouth, nasal mucosa) and a packaging or combination product medical device component (e.g., a metered dose inhaler's plastic actuator/mouthpiece) 

  • Facilitate the establishment of qualitative and quantitative leachables-extractables correlations 

  • Facilitate the development of extractables specifications and acceptance criteria (if these are required) for packaging components, combination product medical device components, and materials of construction 

  • Facilitate investigations into the origin(s) of identified leachables whose presence causes out-of-specification results for a marketed product

In these ways, extractables assessments can support Quality by Design (QbD) principles for the development and manufacture of pharmaceutical packaging/delivery systems and drug products. Note that although characterization of packaging/delivery systems and materials is a goal of many extractables assessments, regulatory guidances and best-practice recommendations clearly stress that extractables assessments also serve as investigations into potential leachables (1–5).

As stated previously, it is not a goal of this chapter to identify each case in which an extractables assessment is required for packaging/delivery systems, individual packaging components, or materials of construction for any particular type of dosage form. This is the responsibility of the Holder of the NDA (applicant holder), and assumes appropriate consideration of applicable regulatory guidance documents. Rather, this chapter addresses the question 

“If an extractables assessment is required, what are the scientific principles and best demonstrated practices under which it should be accomplished?”

As performing an extractables assessment involves the processes of discovery and identification, an extractables assessment can be facilitated by knowledge about the test article, especially its composition. Thus it is strongly recommended that the test article assessor and the test article vendor collaborate in such a way that the test article assessor has access to critical information which will aid in the design and implementation of an effective and efficient extraction study.

Additionally, it is noted that characterization of the test article per Plastic Materials of Construction 〈661.1〉 will provide information that is useful in the design and implementation of extraction studies.

Achieving the objectives of an extractables assessment requires performance of an extraction study in order to create extractables profiles. An extraction study has two critical dimensions: laboratory generation of the extract (extraction) and testing the extract (characterization).


배경 정보 제조, 포장, 보관, 배송 및 투여 과정 중에 약물 형태와 그 구성 요소는 제조 및 포장 장비의 구성 요소 및 포장재구성물질, 기본 및 보조 포장 구성 요소 및 시스템과 접촉할 수 있습니다. 

이러한 접촉으로 인해 약물 형태와 이러한 구성 요소 및 물질 간의 상호 작용이 발생할 수 있습니다. 이러한 상호 작용 중 하나는 이러한 구성 요소와 물질 중 어느 것에서든 약물 형태로의 물질의 이동 또는 침출 및 약물 투여 중 환자에게의 후속 전달입니다. 약물 투여 중 포장/배달 시스템과의 직접 접촉을 통해 환자가 물질에 직접 노출될 수도 있습니다. 침출물은 환자의 잠재적 안전 위험과 약물 제품의 호환성 위험(예: 약물 물질 상호 작용/분해, pH 변화, 외관 변화, 입자 형성, 단백질 응집/구조 변화 등) 때문에 우려되는데, 이는 다양한 화학적 특성을 가진 유기 및 무기 화학 물질을 포함할 수 있습니다. 

침출물로 인한 잠재적 문제를 평가하고 관리하기 위해서는 침출물이 유통 기한 동안 완제 약품에 어느 정도 누적될 것인지에 대한 정체성과 수준을 알아야 합니다. 이 두 가지 정보는 환자 노출(투여량)의 크기를 설정하고 따라서 개별 침출물에 의해 초래되는 안전 위험, 그리고 약물 제품과 관련된 호환성 문제의 가능성을 알기 위해 사용될 수 있습니다.

규제 지침 및 다양한 모범 실천 권장 사항에 따르면, 구성 요소 또는 포장재구성물질과 최종 약물 형태 간의 접촉의 잠재적 영향 평가는 침출물에 대한 최종 약물 형태를 평가함을 포함합니다. 이 평가에는 접촉된 시스템, 구성 요소, 또는 포장재구성물질에서 이동한 침출물을 발견, 식별, 및 정량화하는 이주 또는 침출물 연구를 포함할 수 있습니다. 

대안으로, 이러한 평가는 이주 연구 대신 이러한 연구를 사용할 수 있는 경우에 시뮬레이션 추출 연구를 수행하는 것을 포함할 수 있습니다. 과학 기반 및 실용적인 이유로 인해 이러한 침출물 평가가 일반적으로 평가의 단일 수단으로 독립적으로 존재하지 않는 것입니다. 제약 포장/배송 시스템이 잠재적 침출물의 주요 원인이므로, 포장/배송 시스템, 주요 및 특정 중요 보조 포장 구성 요소(접촉하지 않지만 잠재적으로 상호 작용하는) 및 포장 및 배송 시스템의 포장재구성물질에 수행된 추출물 평가에 의해 어떠한 침출물 평가가 선행되는 것이 일반적으로 적절합니다. 이러한 추출물 평가는 규제 지침 및 모범 실천 권장 사항과 일치하게 수행될 수 있습니다. 

이러한 추출물 평가는 또한 특정 제조 및 포장 장비의 특정 구성 요소 및/또는 포장재구성물질, 그리고 특정 3차 포장 구성 요소에 수행될 수 있으며, 이러한 구성 요소는 높은 침출 가능성을 가지고 있거나 특정 약물 제품과 관련된 식별된 침출물 문제에서 연관되어 있습니다. 

추출물 평가는 다음에 사용될 수 있습니다:

  • 포장/배송 시스템, 포장 구성 요소, 복합 제품 의료 기기 구성 요소, 제조 구성 요소 및 그들의 다양한 포장재구성물질을 특성화

  • 약물 형태의 포장/배송 시스템, 제조 시스템 및 공정의 안전하고 효과적인 개발을 촉진하기 위해 구성 요소 및 포장재구성물질의 선택을 돕기 위해 사용

  • 다양한 제조 공정(예: 멸균)의 포장 구성 요소 및 잠재적 침출물에 미치는 영향을 이해

  • 침출물 연구, 침출물 사양 및 수용 기준(이 필요한 경우)의 개발, 그리고 잠재적 및 실제 침출물(potential and actual leachables)의 안전 평가/자격을 촉진하는 방식으로 최악의 경우의 잠재적 침출물(potential leachables) 프로필을 설정

  • 실제 침출물을 결정하는 것이 과학적으로 가능하지 않은 경우 가능한침출물(probable leachables)의 안전 평가/자격을 촉진하는 방식으로 최악의 경우의 잠재적 침출물(potential leachables) 프로필을 설정

  • 환자의 신체 조직(예: 입, 비강 점막)과 포장 또는 복합 제품 의료 기기 구성 요소(예: 계량 투여 흡입기의 플라스틱 구동기/입구) 간의 직접적인 접촉으로 인한 화학 물질에 대한 환자의 노출 평가를 용이하게 함

  • 정성적 및 정량적 침출물-추출물 상관 관계의 설정을 촉진

  • 포장 구성 요소, 복합 제품 의료 기기 구성 요소 및 포장재구성물질에 대한 추출물 사양 및 수용 기준(이 필요한 경우)의 개발을 촉진

  • 시장에 나와있는 제품에 대한 품질 및/또는 안전 문제(예: 사양 이외의 결과)를 일으키는 확인된 침출물의 원인(들) 조사를 용이하게 함.


이러한 방법으로 추출물 평가는 약물 포장/배송 시스템 및 약물 제품의 개발 및 제조에 대한 Quality by Design (QbD) 원칙을 지원할 수 있습니다. 포장/배송 시스템과 포장재구성물질의 특성화가 많은 추출물 평가의 목표이지만, 규제 지침 및 최선의 실무 권장 사항은 침출물의 잠재적 위험을 조사하는 것으로도 추출물 평가가 사용된다고 명확히 강조합니다(1-5).

이전에 언급했듯이, 이 장의 목표는 특정 유형의 복용 형태에 대한 포장/배송 시스템, 개별 포장 구성 요소, 또는 포장재구성물질에 대한 추출물 평가가 필요한 각 경우를 식별하는 것이 아닙니다. 이것은 NDA (신청자 보유자)의 보유자의 책임이며, 적용 가능한 규제 지침 문서에 대한 적절한 고려를 전제로 합니다. 

오히려, 이 장은 

"추출물 평가가 필요한 경우, 어떤 과학적 원칙과 그것이 달성되어야 할 최선의 실증된 실무 아래에서 이루어져야 하는가?"

에 대한 질문을 다룹니다.

추출물 평가(extractables assessment)를 수행하는 것은 발견과 식별의 과정을 포함하기 때문에, 테스트 항목에 대한 지식, 특히 그 구성에 의해 추출물 평가가 촉진될 수 있습니다. 따라서 테스트 항목 평가자와 테스트 항목 공급자가 테스트 항목 평가자가 효과적이고 효율적인 추출 연구의 설계와 구현을 돕기 위한 중요한 정보에 접근할 수 있도록 협력하는 것이 강력히 권장됩니다.

또한, 포장재구성물질에 따른 테스트 항목의 특성화 〈661.1〉은 추출 연구의 설계와 구현에 유용한 정보를 제공할 것이라고 언급됩니다.

추출물 평가의 목표를 달성하기 위해서는 추출물 프로필을 생성하기 위해 추출 연구를 수행해야 합니다. 추출 연구에는 두 가지 중요한 차원이 있습니다: 추출물의 실험실 생성(추출)과 추출물의 테스트(특성화).