<1663> ASSESSMENT OF EXTRACTABLES
ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
KEY TERMS
〈 1663〉 ASSESSMENT OF EXTRACTABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
This general chapter uses the following key terms listed below (1, 2; also see Packaging and Storage Requirements 〈659〉). Note that the terms Packaging System, Packaging Component, Primary Packaging Component, Secondary Packaging Component, and Materials of Construction are also defined in 〈659〉, and the definitions below are intended for clarification purposes within the context of this chapter and are not intended to supersede those provided in 〈659〉.
이 일반 장에서는 아래에 나열된 주요 용어들을 사용합니다 (1, 2; 또한 Packaging and Storage Requirements 〈659〉 참조). 포장 시스템, 포장 구성 요소, 기본 포장 구성 요소, 보조 포장 구성 요소, 및 제작 재료라는 용어들도 〈659〉에서 정의되어 있음을 주의하십시오. 아래의 정의는 이 장의 맥락 내에서 명확화를 위한 것이며, 〈659〉에서 제공된 것을 대체하기 위한 것은 아닙니다.
USP1663 : Packaging System (also referred to as a container–closure system): The sum of packaging components and materials that together contain and protect the product. This includes primary, secondary, and tertiary packaging components.
직역: 포장 시스템(Packaging System, 또는 용기-폐쇄 시스템이라고도 함): 제품을 담고 보호하기 위해 함께 사용되는 포장 구성 요소와 재료의 합계입니다. 이는 기본, 보조, 그리고 삼차 포장 구성 요소를 포함합니다.
부연설명:
USP1663에서의 포장 시스템은 약물 제품을 안전하게 보관하고 보호하기 위한 전체 구성요소를 나타냅니다. 여기서는 주로 컨테이너와 그것을 닫는 시스템에 초점을 맞추고 있습니다.
Delivery System:
The sum of components and materials that are used to transport a drug product from its packaging to the point of administration into the patient. For example, an administration set is a delivery system that is used to transfer liquid drug products from their plastic packaging system to the site of administration to the patient. It is noted that in some cases, the packaging system itself may perform the delivery function.
직역:
전달 시스템(Delivery System): 약제 제품을 포장에서 환자에게 투약하는 지점까지 운반하는 데 사용되는 구성 요소와 재료의 합계입니다. 예를 들어, 관리 세트(Administration Set)는 액체 약제 제품을 그들의 플라스틱 포장 시스템에서 환자에게 투약하는 지점까지 전송하는 데 사용되는 전달 시스템입니다. 일부 경우에는 포장 시스템 자체가 전달 기능을 수행할 수 있음에 유의해야 합니다.
부연설명: 약물 전달 시스템은 약물을 환자에게 효과적으로 전달하는 데 중요한 역할을 합니다. 이는 약물을 보호하여 그 효능을 유지하고, 환자의 몸 안에서 정확한 위치로 안전하게 전달함으로써 작동합니다. 본문에서 언급된 예로는, 약물을 그들의 플라스틱 포장에서 환자에게 투약하는 지점까지 전송하는 관리 세트가 있습니다.
Container: A receptacle
that holds an intermediate compound, active pharmaceutical ingredient, excipient, or dosage form and is in direct contact with the product.
직역: "용기(Container): 중간 화합물, 활성 제약 성분, 첨가제 또는 복용 형태를 담고 있으며 제품과 직접적인 접촉을 하는 용기입니다."
부연설명: 용기는 약품이나 그 성분들을 보관하는데 필요한 핵심 도구입니다. 이러한 용기는 제품의 품질과 안전성을 유지하며, 환경적 요인으로부터 보호합니다. 예를 들어, 약품 병은 특정 약물의 활성 성분을 담고 있으며, 그것을 외부의 빛, 공기 또는 습기로부터 보호하여 제품의 안정성과 유효성을 유지합니다.
Closure: A material
that seals an otherwise open space on a container and provides protection for the contents. It also provides access to the contents of the container.
직역: "폐쇄물(Closure): 용기의 열린 공간을 밀봉하는 재료로, 내용물을 보호해 줍니다. 또한 용기 내의 내용물에 접근할 수 있게 해줍니다."
부연설명: 폐쇄물은 제품을 외부 요소로부터 보호하는 동시에 사용자에게 제품을 사용할 수 있게 하는 기능을 합니다. 예를 들어, 약병의 고무마개/뚜껑이나 스프레이 병의 노즐은 폐쇄물의 일종입니다. 이러한 폐쇄물은 제품 내의 성분이 외부로 새어 나가지 않게 막아주며, 필요한 경우 사용자가 제품을 안전하게 사용할 수 있게 해줍니다.
Packaging Component
is any single part of the package or container–closure system including the container (e.g., ampuls, prefilled syringes, vials, bottles); closures (e.g., screw caps, stoppers); ferrules and overseals; closure liners; inner seals; administration ports; overwraps; administration accessories; labels; cardboard boxes; and shrink wrap.
직역:
포장 구성요소(Packaging Component)
포장이나 용기-폐쇄 시스템(container–closure system )의 어떠한 단일 부분을 포함하여, 용기(container) (예: 앰플, 미리 채워진 주사기, viales, 병); 폐쇄물(closures) (예: 나사형 캡, 스토퍼); 페룰(ferrules)과 오버실(overseals); 폐쇄 라이너(closure liners); 내부 봉인(inner seals); 관리 포트(administration ports); 오버랩(overwraps); 관리 액세서리(administration accessories); 라벨(labels); 골판지 상자(cardboard boxes); 그리고 수축 포장재(shrink wrap)입니다.
부연설명: 포장 구성요소는 제품을 보호하고 저장하는 데 필요한 모든 부품을 의미합니다. 이러한 구성요소는 제품의 품질과 안정성을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 예를 들어, 약 병의 뚜껑은 외부의 오염물질이 들어오지 않도록 제품을 보호하는 역할을 하며, 라벨은 제품의 정보를 제공하여 사용자에게 필요한 지침을 제공합니다. 따라서 각 구성요소는 제품의 효과적인 포장 및 배송을 위해 특별한 설계와 기능을 가지고 있습니다.
Primary Packaging Component is a packaging component that
is in direct contact or may become in direct contact with the product (e.g., IV bag).
기본 포장 구성요소(Primary Packaging Component)
직역: 기본 포장 구성요소(Primary Packaging Component)는 제품과 직접 접촉하거나 직접 접촉할 수 있는 포장 구성요소입니다 (예: IV Bag).
부연설명: 기본 포장 구성요소는 제품을 직접적으로 보호합니다. 이는 약물이나 다른 항목과 직접 접촉하여 상품의 품질과 안정성을 유지합니다. 예를 들어, IV Bag은 약물을 안전하게 보관하고, 필요시 환자에게 바로 전달할 수 있도록 합니다.
Secondary Packaging Component is a packaging component that
is in direct contact with a primary packaging component and may provide additional protection for the product (e.g., overpouch or dustcover for an IV bag).
차등 포장 구성요소(Secondary Packaging Component)
직역: 차등 포장 구성요소(Secondary Packaging Component)는 기본 포장 구성요소와 직접 접촉하며 제품에 추가적인 보호를 제공할 수 있는 포장 구성요소입니다 (예: IV 봉지용 오버파우치나 먼지 커버).
부연설명: 차등 포장 구성요소는 기본 포장을 더욱 강화하고 보호합니다. 이는 환경적 요인이나 물리적 손상으로부터 제품을 보호하는 역할을 하며, 제품의 보관과 운송 중에 추가적인 안정성을 제공합니다.
Tertiary Packaging is a packaging component that
is in direct contact with a secondary packaging component and may provide additional protection of the product during transportation and/or storage (e.g., shipping carton for an overpouched IV bag).
삼차 포장(Tertiary Packaging)
직역: 삼차 포장(Tertiary Packaging)은 차등 포장 구성요소와 직접 접촉하며 운송 및/또는 저장 중에 제품에 추가적인 보호를 제공할 수 있는 포장 구성요소입니다 (예: 오버파우치 처리된 IV 봉지용 운송용 카톤 박스).
부연설명: 삼차 포장은 제품의 운송과 저장 중에 더 큰 보호를 제공합니다. 이는 제품이 물리적 손상, 충격, 또는 환경적 요인으로부터 보호받도록 하여, 긴 거리를 건너 운송될 때나 장기 저장 중에 제품의 안정성과 품질을 유지합니다.
Ancillary Component
is a component or entity that may come into contact with a tertiary packaging component during the distribution, storage, and transportation of the packaged product (e.g., pallets, skids, shrink wrap).
직역: "부속 구성요소(Ancillary Component)는 포장된 제품의 배송, 저장, 및 운송 과정 중 삼차 포장 구성요소와 접촉할 수 있는 구성요소 또는 엔터티입니다 (예: 팔레트, 스키드, 축소 포장)."
부연설명: 부속 구성요소는 제품의 안전한 운송 및 저장을 돕기 위해 사용되는 추가적인 요소입니다. 이러한 구성요소는 제품 자체와는 직접적으로 접촉하지 않지만, 제품의 포장이나 보호를 위해 필요한 외부 요소로 작용합니다. 예를 들면, 팔레트는 다수의 제품을 한 번에 운반하거나 저장할 때 사용되며, 축소 포장은 여러 제품을 함께 묶어 안정적으로 운송하기 위한 목적으로 사용됩니다.
Packaging Materials of Construction are substances used to manufacture packaging components. These are also referred to as Raw Materials.
직역: "포장 구성 재료(Packaging Materials of Construction)는 포장 구성요소를 제조하기 위해 사용되는 물질입니다. 이는 원재료(Raw Materials)로도 불립니다."
부연설명: 포장 구성 재료는 포장 제품을 만들기 위한 기본 소재로 사용됩니다. 이러한 재료는 포장의 물리적 특성, 내구성 및 보호 기능을 결정하는 중요한 요소입니다. 원재료라는 용어는 이러한 물질들이 포장 제품을 제조하는 초기 단계에서 사용되기 때문에 그렇게 불리며, 특정 제품을 만들기 위한 기본 구성요소를 의미합니다.
KEY TERMS
〈1664〉 ASSESSMENT OF DRUG PRODUCT LEACHABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
This general chapter uses the following key terms (1,2; also see Packaging and Storage Requirements 〈659〉). Note that the terms Packaging System, Packaging Component, Primary Packaging Component, Secondary Packaging Component, and Materials of Construction are also defined in 〈659〉, and the definitions below are intended for clarification purposes within the context of this chapter and are not intended to supersede those provided in 〈659〉.
이 일반 챕터는 아래의 핵심 용어들을 사용합니다 (1,2; 또한 Packaging and Storage Requirements 〈659〉 참조). Packaging System, Packaging Component, Primary Packaging Component, Secondary Packaging Component, 그리고 Materials of Construction 용어들은 〈659〉에서도 정의되어 있음을 유의해 주세요. 아래의 정의들은 이 챕터의 맥락 내에서 명확하게 이해하기 위한 목적으로 제공되며, 〈659〉에서 제공된 정의들을 대체하려는 것이 아닙니다.
USP1664 : Packaging Systems are the sum of packaging components that together contain and protect the dosage form. Packaging systems are also referred to as Container Closure Systems and may include primary, secondary, and tertiary packaging.
직역: 포장 시스템은 약제 형태를 함께 포함하고 보호하는 포장 구성요소의 합계입니다. 포장 시스템은 컨테이너 폐쇄 시스템이라고도 하며, 1차, 2차, 그리고 3차 포장을 포함할 수 있습니다.
부연설명: 알약 병(기본 포장)과 그 병을 보호하는 카드보드 상자(보조 포장), 그리고 여러 알약 병을 한꺼번에 운송하기 위한 대형 박스(삼차 포장) 전체를 합쳐 '포장 시스템'이라고 할 수 있습니다. 1664에서 설명하는 '포장 시스템'은 약물 제품을 안전하게 보관하고 보호하기 위해 사용되는 여러 포장 구성요소의 집합체를 의미합니다. 이러한 시스템은 약제 형태를 바깥 환경으로부터 보호하며, 제품의 품질과 안정성을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. '컨테이너 폐쇄 시스템'이라는 용어는 제품이 들어있는 용기와 그 용기를 폐쇄하는 데 사용되는 모든 구성요소(예: 병 뚜껑)를 포함한다는 의미로 사용됩니다. 여기에는 직접적으로 약물과 접촉하는 1차 포장부터 외부 포장에 이르기까지의 여러 레벨의 포장이 포함될 수 있습니다.
USP1664에서의 포장 시스템은 같은 목적을 가진 구성요소의 합계를 의미하되, 여기서는 포장의 다양한 레벨, 즉 1차, 2차, 그리고 3차 포장을 구체적으로 언급하며 그 범위를 확장하고 있습니다.
USP1663 과 USP1664 에서 설명하는 Packaging systme 에 대한 관점의 차이:
두 정의 모두 포장 시스템이 약물 제품을 보호하는 구성요소의 집합이라는 핵심 개념을 공유하고 있지만, 그 세부 내용과 범위에서 미묘한 차이가 있습니다.
용어의 사용: USP1663은 'container and closure system'이라는 용어를 사용하여 포장의 기본 구성요소를 강조하고 있습니다. 반면 USP1664는 'Container Closure Systems'이라는 좀 더 공식적인 용어를 사용하며 포장의 다양한 레벨을 구체적으로 포함하고 있습니다.
포장의 레벨: USP1664는 포장의 다양한 레벨(1차, 2차, 3차)을 명시적으로 언급하여 포장 시스템의 복잡성과 다양성을 강조하고 있습니다. USP1663는 이러한 세부적인 레벨을 명시적으로 언급하지 않습니다.
범위의 확장: USP1664의 정의는 포장 시스템의 범위가 USP1663의 정의보다 더 확장되었음을 나타냅니다. 여기에는 포장의 다양한 레벨뿐만 아니라 포장 구성요소와 그 기능까지도 포함될 수 있습니다.
A Delivery System is
the sum of components and materials that are used to transport a drug product from its packaging to the point of administration into the patient. For example, an administration set is a delivery system that is used to transfer liquid drug products from their plastic packaging system to the site of administration to the patient.
A Container is a receptacle
that holds an intermediate compound, active pharmaceutical ingredient, excipient, or dosage form and is in direct contact with the product.
A Closure is a material
that seals an otherwise open space on a container and provides protection for the contents. It also provides access to the contents of the container.
A Packaging Component
is any single part of the package or container–closure system including the container (e.g., ampuls, prefilled syringes, vials, bottles), closures (e.g., screw caps, stoppers), ferrules and overseals, closure liners, inner seals, administration ports, overwraps, adminstration accessories, labels, cardboard boxes, and shrink wrap.
A Primary Packaging Component
is in direct contact or may come into direct contact with the product (e.g., IV bag).
A Secondary Packaging Component
is in direct contact with a primary packaging component and may provide additional protection of the product (e.g., overpouch or dustcover for an IV bag).
A Tertiary Packaging Component
is in direct contact with a secondary packaging component and may provide additional protection of the product during transportation and/or storage (e.g., shipping carton for an overpouched IV bag).
An Ancillary Component
is a component or entity that may come into contact with a tertiary packaging component during the distribution, storage, and transportation of the packaged product (e.g., pallets, skids, shrink wrap, active containers).
Packaging Materials of Construction are substances used to manufacture packaging components. These are also referred to as Raw Materials.
〈 1663〉 ASSESSMENT OF EXTRACTABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
Extractables are organic and inorganic chemical entities that are released from a pharmaceutical packaging/delivery system, packaging component, or packaging material of construction and into an extraction solvent under laboratory conditions. Depending on the specific purpose of the extraction study (discussed below), these laboratory conditions (e.g., solvent, temperature, stoichiometry, etc.) may accelerate or exaggerate the normal conditions of storage and use for a packaged dosage form. Extractables themselves, or substances derived from extractables, have the potential to leach into a drug product under normal conditions of storage and use and thus become leachables.
직역:
"추출물(Extractables)은 실험실 조건 하에서 약제 포장/전달 시스템, 포장 구성요소, 또는 포장 구성 재료로부터 추출 용매로 방출되는 유기 및 무기 화학 물질입니다. 추출 연구의 구체적 목적(아래에서 논의)에 따라 이러한 실험실 조건들(예: 용매, 온도, 화학량론 등)은 포장된 약제 형태의 일반적인 저장 및 사용 조건을 가속화하거나 과장할 수 있습니다. 추출물 자체나 추출물에서 유래된 물질은 일반적인 저장 및 사용 조건에서 약제 제품으로 침출될 가능성이 있으므로 침출물(leachables)이 될 수 있습니다."
부연설명:
추출물(Extractables)은 포장 소재나 구성요소로부터 특정 조건 아래에서 방출되는 화학 물질을 의미합니다. 이러한 물질은 주로 포장 소재나 구성요소의 안정성 테스트 중에 발견될 수 있으며, 실험실 조건에서는 포장의 일반적인 사용 조건을 과장하여 빠르게 추출물을 생성합니다. 그렇기 때문에, 약제의 저장 및 사용 동안 실제로 약제와 반응하여 침출될 수 있는 물질들을 파악하는 데 중요하다. 만약 이러한 추출물이 약제에 침출되면, 그것은 침출물(leachables)이라고 불리며, 이는 환자의 안전성에 영향을 줄 수 있습니다. 따라서, 포장 소재와 구성요소의 선택과 평가는 약제의 품질 및 안전성을 보장하는 데 중요한 역할을 합니다.
〈1663〉 ASSESSMENT OF EXTRACTABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
Leachables are foreign organic and inorganic chemical entities that are present in a packaged drug product because they have leached into the packaged drug product from a packaging/delivery system, packaging component, or packaging material of construction under normal conditions of storage and use or during accelerated drug product stability studies. Because leachables are derived from the packaging or delivery system, they are not related to either the drug product itself or its vehicle and ingredients. Leachables are present in a packaged drug product because of the direct action of the drug product on the source of the leachable.
Thus leachables are typically derived from primary and secondary packaging, as the primary and secondary packaging can serve as a barrier between the packaged drug product and other potential sources of foreign chemical entities (such as tertiary packaging and ancillary components). In certain circumstances, packaging may directly contact the patient under typical clinical conditions of use (for example, the mouthpiece of a metered dose inhaler). As a result of this contact, patients may be exposed to leachables from the packaging without the action of the drug product. Leachables are typically a subset of extractables or are derived from extractables.
직역:
"침출물(Leachables)은 포장된 약제 제품에 포장/전달 시스템, 포장 구성요소, 또는 포장 구성 재료로부터 일반적인 저장 및 사용 조건 또는 가속된 약제 제품 안정성 연구 중에 침출되어 있기 때문에 포장된 약제 제품에 존재하는 외래 유기 및 무기 화학 물질입니다. 침출물은 포장 또는 전달 시스템에서 유래하기 때문에 약제 제품 자체나 그 기능성 성분과 관련이 없습니다. 약제 제품의 직접적인 작용으로 침출물의 원천에 의해 포장된 약제 제품에 침출물이 존재합니다.
따라서 침출물은 주로 1차 및 2차 포장에서 유래하며, 1차 및 2차 포장은 포장된 약제 제품과 다른 외래 화학 물질의 잠재적 원천(예: 3차 포장 및 부속 구성요소) 사이의 장벽 역할을 할 수 있습니다. 특정한 상황에서 포장은 일반적인 임상 사용 조건에서 환자와 직접 접촉할 수 있습니다(예: 계량 흡입기의 입구 부분). 이 접촉의 결과로 환자는 약제 제품의 작용 없이 포장에서 침출물에 노출될 수 있습니다. 침출물은 일반적으로 추출물의 부분 집합이거나 추출물에서 유래됩니다."
〈1663〉 ASSESSMENT OF EXTRACTABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
Extraction Studies are the overall laboratory processes required in order to create extractables profile(s) of particular pharmaceutical packaging/delivery systems, packaging components, or materials of construction. Extraction studies are also referred to as Controlled Extraction Studies.
직역: 추출 연구(Extraction Studies)는 특정 제약 포장/전달 시스템, 포장 부품 또는 구조용 소재의 추출물 프로필을 생성하기 위해 필요한 전체 실험과정입니다. 추출 연구는 Controlled Extraction Studies(제어된 추출 연구)로도 불립니다.
부연설명: 추출 연구(Extraction Studies)는 포장 재료나 구성 요소에서 어떤 화학 물질들이 빠져나올 수 있는지 파악하기 위한 실험입니다. 이 연구는 특정 조건 하에서 제약 포장 재료나 구성 요소를 다양한 용매에 노출시켜, 그러한 조건에서 화학 물질들이 얼마나 빠져나오는지 측정합니다. "제어된 추출 연구"라는 이름에서 알 수 있듯이, 이 연구는 특정한, 미리 정의된 조건 하에서 실시됩니다. 이렇게 함으로써 연구자들은 포장 재료나 구성 요소가 약물 제품과 상호 작용할 때 가능한 위험을 평가할 수 있습니다. potential leachables 를 찾아내고 목록화 하는 과정중 한 단계 입니다.
〈 1664〉 ASSESSMENT OF DRUG PRODUCT LEACHABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
Extractables are organic and inorganic chemical entities that can be released from a pharmaceutical packaging/delivery system, packaging component, or packaging material of construction and into an extraction solvent under laboratory conditions. Depending on the specific purpose of the extraction study (discussed below), these laboratory conditions (e.g., solvent, temperature, stoichiometry, etc.) may accelerate or exaggerate the normal conditions of storage and use for a packaged dosage form. Extractables themselves, or substances derived from extractables, have the potential to leach into a drug product under normal conditions of storage and use and become leachables. Thus extractables are potential leachables.
부연설명 : USP 1664 에서는 Extractables 을 정의할때 " Thus extractables are potential leachables. " 이라는 문구가 추가되었습니다. 이는 Leachables study 를 진행할때 extractables study 에서 찾아낸 물질들을 potential leachables 로 정의해 줌으로써 어떤 관점으로 해석할 것인지에 대한 답을 주었습니다. potential leachables, probable leachables, confirmed leachables 범주를 각 단계별로 구분할 수 있고, 각각을 어떻게 interpretation 할 수 있는 지에 대한 물음과 Leachables-Extractables correlation 에 답을 할 수 있는 계기를 마련해 주었습니다.
〈1664〉 ASSESSMENT OF DRUG PRODUCT LEACHABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
Leachables are foreign organic and inorganic chemical entities that are present in a packaged drug product because they have leached into the packaged drug product from a packaging/delivery system, packaging component, or packaging material of construction under normal conditions of storage and use or during accelerated drug product stability studies. Because leachables are derived from the packaging or delivery system, they are not related to either the drug product itself or its vehicle and ingredients. Leachables are present in a packaged drug product because of the direct action of the drug product on the source of the leachable.
Thus leachables are typically derived from primary and secondary packaging, because the primary and secondary packaging can serve as a barrier between the packaged drug product and other potential sources of foreign chemical entities (e.g., tertiary packaging and ancillary components). In certain circumstances, packaging may directly contact the patient under typical clinical conditions of use (e.g., the mouthpiece of a metered dose inhaler). As a result of this contact, patients may be exposed to leachables from the packaging without the action of the drug product. Leachables are typically a subset of extractables or are derived from extractables. Note that chemical entities can also migrate from packaging/delivery systems to patients via direct contact. [포장/배달 시스템에서 환자로 직접 이동할 수 있는 화학 물질도 유의하십시오.]
부연설명:
침출물(Leachables)은 약품의 포장 또는 전달 시스템으로부터 약품 제품에 이동하는 여러 화학 물질을 말합니다. 이러한 침출물은 포장 소재나 구성요소의 화학적 반응으로 인해 약품 제품으로 이동할 수 있습니다. 침출물은 대부분 포장 또는 전달 시스템의 직접적인 영향 아래에서 발생하며, 이러한 물질들은 사용자나 환자에게 원치 않는 노출을 초래할 수 있습니다. 특히 포장이 환자와 직접 접촉하는 경우에는, 침출물로 인한 노출 위험이 더욱 증가합니다.
USP<1664>의 정의에 따르면, 침출물은 포장 또는 전달 시스템에서 비롯된 것으로, 약제 제품 자체나 그것의 성분과는 관련이 없습니다. 침출물은 약제 제품의 작용으로 포장 또는 전달 시스템에서 약제 제품으로 이동하는 물질들입니다. 따라서, 침출물은 주로 1차 및 2차 포장에서 비롯되며, 이러한 포장들은 약제 제품과 다른 외부 화학 물질들 간의 장벽 역할을 합니다. 그러나 침출물은 포장에서 직접 환자에게 이동할 수도 있습니다.
최근 발생한 recall 사례는 이러한 문제의 심각성을 더욱 강조합니다. Pfizer의 Lipitor, Johnson & Johnson 의 Tylenol 및 Depomed의 Glumetza와 관련된 recall 사례에서, 나무 팔레트에서 발생한 화학 물질인 2,4,6-tribromoanisole이 약물 제품에 침출되어 불쾌한 냄새를 유발한 것으로 밝혀졌습니다. 이 화학 물질은 나무 팔레트에 사용되는 방충제의 부산물로 알려져 있습니다.
TBA는 2,4,6-tribromoanisole의 약자입니다. 이는 나무 팔레트나 포장재에 사용되는 방충제의 부산물에서 발견될 수 있는 화학 물질로서, 때로는 약물 또는 식품 제품에 침출될 수 있습니다. 2,4,6-tribromoanisole은 특정한 양에서 소비될 때 일시적인 위장 질환을 일으킬 수 있습니다. TBA의 오염은 특히 나무 팔레트에서 나오는 냄새 또는 불쾌한 냄새의 주요 원인으로 알려져 있습니다.
이러한 사례는 침출물이 단순히 포장재에서만 발생하는 것이 아니라, 2차, 3차 또는 4차 포장제에서도 발생할 수 있음을 보여줍니다. 따라서 침출물의 평가와 관리는 약제의 품질과 안전성을 보장하는 데 있어 중요한 고려사항이 되어야 합니다. TBA와 같은 침출물의 위험을 최소화하기 위해서는 적절한 품질 관리 및 테스트 프로토콜이 필요합니다.
〈1664〉 ASSESSMENT OF DRUG PRODUCT LEACHABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
Leachables Studies are laboratory investigations into the qualitative and quantitative nature of a particular leachables profile(s) over the proposed shelf-life of a particular drug product.
직역 : 침출물 연구는 특정 약물 제품의 제안된 유통기한 동안 특정 침출물 프로필의 질적 및 양적 특성에 관한 실험실 조사입니다.
부연설명 : 침출물 연구는 약제 포장에서 약제로 침출될 수 있는 물질의 종류와 양에 대한 연구입니다. 이는 약제가 저장되는 동안 포장재에서 약제로 어떤 화학 물질이 이동하는지를 확인하기 위한 것입니다. 특히 약제의 유통기한 동안 어떤 침출물이 발생하는지, 그리고 그것이 얼마나 많이 발생하는지에 대한 정보를 제공하며, 이 정보는 약제의 안전성 및 효능에 영향을 줄 수 있는 물질들의 존재 여부를 확인하기 위해 중요합니다.
〈1663〉 ASSESSMENT OF EXTRACTABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
Migrants are also foreign organic and inorganic chemical entities that are present in a packaged drug product because they have leached into the packaged drug product from a packaging/delivery system, packaging component, or packaging material of construction under normal conditions of storage and use or during accelerated drug product stability studies. However, migrants are differentiated from leachables by the circumstance that migrants accumulate in the packaged drug product after the migrant has crossed a physical barrier, such as that provided by primary and secondary packaging. Because migrants cross a physical barrier, they are not present in the packaged drug product due to direct action of the drug product on the source of the migrant because the barrier prevents such direct action.
Thus migrants are derived from secondary and tertiary packaging and ancillary components. Regardless of whether a substance is a leachable or a migrant, it is still a foreign substance in the packaged drug product and thus it must be impact assessed in the same manner. However, as the means by which a leachable and a migrant become entrained in a packaged drug product may be different, extractables studies meant to address leachables may be designed and implemented differently than extractables studies meant to address migrants.
직역:
이주물질(Migrants)은 포장된 약물 제품(Packaged Drug Product)에서 발견되는 외래 유기 및 무기 화합물입니다. 이들은 정상 저장 및 사용 조건 또는 가속약물제품 안정성 연구 중에 포장/전달 시스템(Packaging/Delivery System), 포장 구성요소(Packaging Component) 또는 포장 구성 재료(Packaging Materials of Construction)에서 새어 나와 포장된 약물 제품에 존재합니다. 그러나 이주물질은 기본 및 차등 포장(Primary and Secondary Packaging)과 같은 물리적 장벽을 통과한 후 포장된 약물 제품에 축적됨으로써 침출물(Leachables)과 구분됩니다. 이주물질이 물리적 장벽을 통과하기 때문에, 그들은 약물 제품의 직접적인 작용으로 이주물질의 원천에서 존재하지 않습니다. 이러한 장벽이 그러한 직접적인 작용을 방지합니다.
따라서 이주물질은 차등 및 삼차 포장(Secondary and Tertiary Packaging) 및 부속 구성요소(Ancillary Components)에서 유래합니다. 물질이 침출물인지 이주물질인지와 관계없이, 그것은 여전히 포장된 약물 제품에서 외래 물질이며, 따라서 동일한 방법으로 영향을 평가해야 합니다. 그러나 침출물과 이주물질이 포장된 약물 제품에 포함되는 방법이 다를 수 있으므로, 침출물을 다루기 위해 설계되고 실행된 추출물(Extractables) 연구는 이주물질을 다루기 위해 설계되고 실행된 추출물 연구와 다를 수 있습니다.
USP1663 : Characterization is the discovery, identification, and quantitation of each individual organic and inorganic chemical entity present in an extract above a specified level or threshold.
Such thresholds can be based on patient safety considerations, materials considerations, the capabilities of analytical technology, etc.
직역: 특성화(Characterization)는 지정된 수준이나 임계값 이상으로 추출물에 존재하는 각 개별 유기 및 무기 화학 물질의 발견, 식별 및 정량화입니다. 이러한 임계값은 환자의 안전 고려사항, 재료 고려사항, 분석 기술의 능력 등을 기반으로 할 수 있습니다.
부연설명: 특성화(Characterization)는 제품이나 시료에서 발견된 화학 물질을 식별하고 정량화하는 과정을 말합니다. 이 과정은 화학 물질이 어떤 것인지, 어떤 성질을 가지는지 파악하기 위해 사용됩니다. 특히, 의약품 분야에서는 안전성 및 품질 관리의 중요한 부분으로 간주됩니다. 특성화의 중요한 측면 중 하나는 임계값 설정입니다. 임계값은 화학 물질의 최소 양을 나타내며, 이 값 이상의 물질만을 식별하고 정량화합니다. 이 임계값은 분석의 정확성, 환자의 안전성, 제조 및 처리 과정에서의 고려사항 등 다양한 요소에 기반하여 설정됩니다.
Scouting is the process of acquiring general chemical information that provides insight into the nature and magnitude of extractables.
Discovery is the process of searching for, and ultimately finding, individual organic and inorganic chemical entities present in an extract.
•스카우팅(Scouting): 스카우팅은 일반적인 화학 정보를 획득하는 과정입니다. 이 정보는 추출물(Extractables)의 성격과 크기에 대한 통찰력을 제공합니다. 이 과정은 추출물의 전반적인 특성과 그 양에 대한 기본적인 이해를 제공하기 위해 수행됩니다. 즉, 스카우팅은 더 넓은 범위의 정보를 제공하며, 추출물에 대한 전반적인 이해를 돕는 초기 단계입니다.
결론적으로, 스카우팅은 추출물의 전반적인 정보와 특성에 대한 이해를 제공하는 반면, 디스커버리는 이러한 정보를 바탕으로 실제 화합물을 찾아내는 과정입니다.
〈1663〉 ASSESSMENT OF EXTRACTABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
Identification is the process of assigning a molecular structure to an organic extractable, or assigning constituent elements in the case of an inorganic extractable.
직역: 식별(Identification)은 유기 추출물에 분자 구조를 할당하는 과정이거나, 무기 추출물의 경우 구성 요소를 할당하는 과정입니다.
부연설명: 식별(Identification) 과정은 추출물의 화학적 성질을 정확하게 파악하기 위한 단계입니다.
유기 추출물의 경우, 해당 화학 물질의 분자 구조를 확인하고, 이를 통해 그 화학 물질이 무엇인지 정확히 알아내는 것을 목표로 합니다.
무기 추출물의 경우에는 구성 요소, 즉 그 물질을 구성하는 원소들을 확인하여 해당 물질을 규명합니다.
Quantitation is the process of measuring the level, or concentration, of an individual organic or inorganic chemical entity contained in an extract.
직역: 정량화(Quantitation)는 추출물에 포함된 개별 유기 또는 무기 화학 물질의 레벨 또는 농도를 측정하는 과정입니다.
부연설명: 정량화(Quantitation)는 화학 물질의 양을 정확하게 측정하여 어떤 물질이 얼마나 포함되어 있는지를 알아내는 중요한 분석 과정입니다. 이 과정은 추출물의 성분 분석, 제품의 품질 관리, 환경 오염 물질의 모니터링 등 다양한 분야에서 사용됩니다.
정량 분석법은 크게 세 가지로 구분됩니다:
추정 정량화(Estimated Quantification): 이 방법은 화학 물질의 대략적인 농도를 추정하는데 사용됩니다. 정확한 표준물질이 없거나, 분석 조건이 최적화되지 않았을 때 주로 사용됩니다. 편차가 너무 큰 방법이기 때문에 PQRI 에서는 Semi-Quantification 방식을 언급하고 있습니다.
반정량화(Semi-Quantification)는 명확한 표준물질이 없거나 그 농도를 정확하게 알 수 없을 때 화학 물질의 농도를 대략적으로 측정하는 분석 방법입니다. GC/MS 분석에서 이 방법이 특히 중요한 이유는 많은 경우에 분석 대상 물질이 무엇인지 미리 알 수 없기 때문입니다.
실제 GC/MS 분석 사례를 예로 들면, 알려지지 않은 물질이나 복잡한 혼합물을 분석할 때 해당 물질들의 피크가 감지되면, 데이터베이스를 활용하여 해당 물질을 파악하려고 합니다. 하지만 파악된 물질의 정량화를 위해서는 해당 물질의 표준물질이 필요한데, 이때 문제는 알 수 없는 대상 물질의 표준물질을 미리 준비할 수 없다는 것입니다.
이러한 문제를 해결하기 위해 반정량화 방법을 사용합니다. 특히 1차 포장재에서 주로 발견되는 물질 5~20종 정도를 선택하여 이들 물질의 평균 농도를 기반으로 반응계수(response factor)를 계산합니다. 그리고 이 반응계수를 사용하여 검량선을 구축하게 됩니다. 이 검량선을 통해 알 수 없는 물질의 대략적인 농도를 추정하게 됩니다.
데이터베이스에서 확인된 사례로는, GC/MS를 사용하여 음식 포장재에서 발견된 플라스틱 첨가제나 다양한 물질들의 농도를 반정량화하는 경우가 있습니다. 이러한 경우, 여러 가지 플라스틱 첨가제 중 일부는 표준물질로 구할 수 없거나, 아주 희귀한 물질일 수 있습니다. 이런 상황에서 반정량화 방법을 사용하여 해당 물질들의 대략적인 농도를 추정하게 됩니다.
검증된 정량화(Validated Quantification): 이 방법은 화학 물질의 농도를 가장 정확하게 측정하는데 사용됩니다. 표준물질과 함께 정밀한 분석 조건 하에서 수행되며, 가장 높은 수준의 신뢰도를 제공합니다.
Extractables Profiles are qualitative and/or quantitative analytical representations of the extractables content of a particular extracting medium and set of laboratory extraction conditions.
Extractables Profiles (추출물 프로파일)
직역: 추출물(extractables) 프로파일은 특정 추출매체(extracting medium )와 실험실 추출(extraction) 조건 세트의 추출물(extractables) 에 대해 정성적 및/또는 정량적으로 분석하여 목록화 한 것(the extractables content ) 입니다.
Leachables–Extractables Correlations are established when observed drug product leachables are linked both qualitatively and quantitatively to extractables from associated packaging/delivery systems, packaging components, or materials of construction.
직역: 약품 제품의 침출물(Leachables)이 관련된 포장/전달 시스템, 포장 구성요소 또는 구성 재료의 추출물(Extractables)과 질적 및 양적으로 연결될 때 리처블-엑스트랙터블 상관관계가 설정됩니다.
부연설명 :
"추출물-침출물 상관관계"라는 개념은 약품 제품에 발견되는 침출물(Leachables)이 관련 포장/전달 시스템, 포장 구성 요소 또는 구성 재료의 추출물(Extractables)과 양적 및 질적 관점에서 연관될 때 확립됩니다. "추출물과 침출물 간의 상관관계"는 포장 재료와 해당 포장 재료로 포장된 제품 간의 화학적 상호작용을 설명하는 용어입니다. 이 상관관계는 약제나 음료와 같은 제품의 품질, 안정성 및 효능에 영향을 미칠 수 있습니다.
추출물 (Extractables): 특정 실험 조건에서 포장 시스템 또는 구성 요소로부터 얻어진 화학 물질입니다. 극단의 실험 조건(예: 높은 온도나 다양한 용매)을 사용하여 포장 재료에서 화학 물질을 추출할 때 발견되며, 이 조건은 포장 재료가 실제 사용 중에 겪게 될 환경보다 엄격할 수 있습니다.
침출물 (Leachables): 포장 시스템에서 실제로 제품으로 이동할 수 있는 화학 물질을 의미합니다. 이들 물질은 저장, 분배 및 사용 중에 포장 재료에서 제품으로 침출될 수 있습니다.
"추출물과 침출물 간의 상관관계"는 포장 재료와 포장된 제품 사이의 화학적 상호작용을 이해하고 평가하는 데 중요합니다. 이를 통해 포장 재료가 제품에 방출될 화학 물질을 예측하고, 그 화학 물질이 제품의 품질과 안전성에 미치는 영향을 이해할 수 있습니다.
추출 연구(Extraction study)를 기반으로, 포장 소재의 구성 요소에서 방출된 특정 물질을 파악합니다. 이후 침출물 연구(Leachables study)를 통해 해당 물질의 발견 여부를 확인하며, 만일 해당 물질이 발견된 경우 실제 저장 조건에서의 농도 변화를 추적합니다. 독성학적 평가를 통해 해당 물질의 안전한 농도를 판단하며, 이는 제품의 안전성을 보장하는 데 핵심적인 역할을 합니다.
〈1664〉 ASSESSMENT OF DRUG PRODUCT LEACHABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
Migrants are also foreign organic and inorganic chemical entities that are present in a packaged drug product because they have leached into the packaged drug product from a packaging/delivery system, packaging component, or packaging material of construction under normal conditions of storage and use or during accelerated drug product stability studies. However, migrants are differentiated from leachables by the circumstance that migrants accumulate in the packaged drug product after the migrant has crossed a physical barrier, such as that provided by primary and secondary packaging. Because migrants cross a physical barrier, they are not present in the packaged drug product due to direct action of the drug product on the source of the migrant because the barrier prevents such direct action.
Thus migrants are derived from secondary and tertiary packaging and ancillary components. Regardless of whether a substance is a leachable or a migrant, it is still a foreign substance in the packaged drug product and thus it must be impact assessed in the same manner. However, as the means by which a leachable and a migrant become entrained in a packaged drug product may be different, extractables studies meant to address leachables may be designed and implemented differently than extractables studies meant to address migrants.
USP1664 : Characterization is the discovery, identification, and quantitation of each individual organic and inorganic leachable present in a drug product formulation above a predetermined level or threshold.
Such thresholds should be based mainly on patient safety considerations, with consideration also given to the capabilities of analytical technology, and other related issues.
USP 1663과 USP 1664는 모두 포장재와 의약품 간의 상호작용에 대해 설명하는 데 사용되는 두 가지 다른 USP 가이드라인입니다. 이 두 가이드라인에 제시된 'characterization'의 정의는 비슷해 보이지만, 여러 중요한 뉘앙스 차이가 있습니다. 아래는 두 정의의 주요 차이점을 강조하여 나타낸 것입니다:
USP 1663 에서 정의한 characterization
대상: 추출물 (Extract)
포장재로부터 얻어진 화합물의 혼합물. 이러한 화합물은 포장재와 의약품 간의 상호작용 중에 의약품으로 이동할 수 있습니다.
기준: "can be based on"
USP 1663는 기준을 설정하는 데 어떠한 요소를 기반으로 할 수 있는지 제시합니다. 즉, 권고 사항이나 옵션의 성격을 갖습니다.
고려 사항: 환자의 안전, 재료에 대한 고려사항, 분석 기술의 능력 등 다양한 요소를 포괄적으로 포함하고 있습니다.
USP 1664 에서 정의한 characterization
대상: 침출물 (Leachables)
의약품 제형 내에서 실제로 검출되는 화합물. 포장재로부터 실제로 의약품 제형으로 이동한 화합물을 의미합니다.
기준: "should be based on"
USP 1664는 기준 설정에 있어 환자의 안전을 주로 기반으로 해야 한다고 강조합니다. "should"의 사용은 이것이 더 강한 권고 사항임을 나타냅니다.
고려 사항: 환자의 안전이 주요 고려사항이며, 분석 기술의 능력과 기타 관련 사항도 함께 고려해야 합니다.
요약하면, USP 1663는 포장재의 추출물을, USP 1664는 의약품 내의 침출물을 대상으로 합니다. 또한, USP 1664는 환자의 안전을 기준으로 설정하는 데 더 큰 중점을 둡니다.
Scouting : USP1664 에서는 언급 없음
Discovery : : USP1664 에서는 언급 없음
〈1664〉 ASSESSMENT OF DRUG PRODUCT LEACHABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
Identification is the process of assigning a molecular structure to an organic extractable, or assigning constituent elements in the case of an inorganic extractable.
Quantitation is the process of measuring the level, or concentration, of an individual organic or inorganic chemical entity contained in an extract.
Leachables Profiles are qualitative and/or quantitative analytical representations of the leachables content of a particular drug product formulation.
Leachables Profiles (침출물 프로파일)
직역: "Leachables Profiles은 특정 의약품 조제물의 침출물 에 대한 정성적 및/또는 정량적으로 분석하여 목록화 한 것(the leachables content )입니다."
Leachables–Extractables Correlations are established when observed drug product leachables are linked both qualitatively and quantitatively to extractables from associated packaging/delivery systems, packaging components, or materials of construction.
“ LeachabLes are a subset of extractables but not all Leachables are necessarily extractables. “
"침출물(Leachables)은 추출물(Extractables)의 부분집합이지만, 모든 침출물이 꼭 추출물인 것은 아니다."
see also "Migrants"
〈1663〉 ASSESSMENT OF EXTRACTABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
Safety Concern Threshold (SCT) is the threshold below which a leachable has a dose so low that it presents negligible safety concerns from carcinogenic and noncarcinogenic toxic effects.
Safety Concern Threshold (SCT)는 침출물이 발암성 및 비발암성 독성 효과로 인해 미미한 안전 위험을 제시하는 너무 낮은 용량을 가진 임계값입니다.
부연설명: Safety Concern Threshold (SCT)는 제약 분야에서 특히 중요한 개념입니다. 약품은 그들의 생명주기 동안 플라스틱, 고무, 접착제, 잉크 및 코팅과 같은 다양한 재료와 접촉하기 때문에, 이러한 재료로부터 화학 물질(침출물이라고 알려져 있음)이 약품 제품으로 이동할 가능성이 있습니다. 이 침출물이 중요한 양으로 존재하면 최종 사용자에게 안전 위험을 초래할 수 있습니다.
SCT는 침출물의 미리 결정된 농도 수준입니다. 약품에서 이 농도 이하로 존재할 때 환자에게 발암성 및 비발암성 효과 측면에서 미미한 위험을 초래하는 것으로 간주됩니다. SCT를 설정하는 주요 목적은 환자의 안전을 보장하는 것입니다. 이는 특정 침출물이 안전 수준에서 존재하는지 또는 추가 평가 및 가능한 완화 조치가 필요한지 여부를 결정하기 위한 기준으로 사용됩니다.
결론적으로, SCT는 침출물로 인해 발생할 수 있는 잠재적 위험으로부터 약품이 안전하게 보호되도록 하는 중요한 임계값으로 기능합니다. 제조업체와 규제 기관 모두에서 환자의 안전이 우선되도록 하기 위한 도구로 사용됩니다.
Threshold of Toxicological Concern (TTC) :USP1663에는 언급이 없습니다.
Qualification Threshold (QT) :USP1663에는 언급이 없습니다.
Analytical Evaluation Threshold (AET) is the threshold at or above which a leachable should be characterized and reported for toxicological assessment. The AET can be mathematically derived from the SCT (or other threshold concepts) based on factors that include the dosing parameters of the drug product. When an extraction study is performed for the purpose of estimating the accumulation levels of leachables, the AET may be applicable to extractables as well as leachables. The concept of the AET is discussed in greater detail in Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems 〈1664〉.
As noted, additional terminology and associated definitions are available (1, 2, and 〈659〉).
직역 부분:
Analytical Evaluation Threshold (AET)는 침출물(leachable)이 독성학적 평가를 위해 특성화되고 보고되어야 하는 임계값입니다. AET는 약품 제품의 투약 파라미터를 포함한 요인을 기반으로 SCT(또는 기타 임계값 개념)로부터 수학적으로 유도될 수 있습니다. 추출 연구가 침출물(leachables)의 축적 수준을 추정하기 위한 목적으로 수행될 때, AET는 추출물(extractables)뿐만 아니라 침출물에도 적용될 수 있습니다. AET의 개념은 "약제 제품과 관련된 제약 포장/전달 시스템과 관련된 침출물 평가"〈1664〉에서 더 자세히 논의됩니다. 추가적인 용어와 관련 정의들은 (1, 2, 및 〈659〉)에서 이용할 수 있습니다.
부연설명:
Analytical Evaluation Threshold (AET)는 침출물의 안전성을 평가하기 위한 중요한 임계치로 간주됩니다. 이 값은 특정 물질이 독성학적 평가를 받아야하는지의 기준을 제공합니다. 예를 들어, 약제의 포장재로부터 침출되는 특정 화합물의 농도가 AET 값 이상이라면, 해당 화합물은 자세히 분석되어야 합니다.
AET를 결정하는 데에는 여러 요인이 영향을 줍니다. 그 중 하나는 SCT (Safety Concern Threshold)이며, 이는 침출물의 농도가 안전한 수준인지를 결정하는 데 사용됩니다. AET는 이 SCT 값을 기반으로 산출되며, 약품 제품의 투약량과 같은 다른 중요한 요인들도 고려됩니다.
특히 추출물과 침출물 사이에는 깊은 관련성이 있습니다. 추출 연구는 포장재에서 가능한 모든 화합물을 추출하기 위해 수행되며, 이러한 추출물 중 일부는 실제 제품 사용 중에 침출될 수 있습니다. 따라서 AET는 추출물에도 적용될 수 있습니다. 이는 포장재와 약제 간의 상호 작용을 예측하는 데 중요한 도구로 사용됩니다.
AET의 깊은 이해는 제약산업에서 중요하며, 특히 제약 제품의 포장 및 전달 시스템과 관련된 침출물에 대한 평가에서 더욱 중요합니다. 여러 가이드라인과 문서에서 이 개념을 자세히 다루고 있습니다.
〈1664〉 ASSESSMENT OF DRUG PRODUCT LEACHABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS
Safety Concern Threshold (SCT) is the threshold below which a leachable has a dose so low that it presents negligible safety concerns from carcinogenic and noncarcinogenic toxic effects.
Threshold of Toxicological Concern (TTC) is a level of exposure for all chemicals, whether or not there is specific toxicity data, below which there would be no appreciable risk to human health (6). The TTC approach is a form of risk characterization in which uncertainties arising from the use of data on other compounds are balanced against the low level of exposure.
직역 : "Threshold of Toxicological Concern (TTC)는 모든 화학물질에 대한 노출 수준으로, 특정 독성 데이터가 있든 없든, 인간 건강에 대한 뚜렷한 위험이 없을 것이라고 예상되는 아래 수준을 의미합니다(6). TTC 접근법은 다른 화합물에 대한 데이터의 사용으로 발생하는 불확실성을 낮은 노출 수준과 균형을 맞추는 위험 특성화의 한 형태입니다."
부연설명 : TTC는 독성학에서 사용되는 개념으로, 화학물질의 특정 노출 수준 아래에서는 인간 건강에 대한 유의미한 위험이 없다고 판단되는 노출 한계를 나타냅니다. 특정 화학물질에 대한 독성 데이터가 없을 경우, TTC는 화학물질의 안전성 평가에 유용한 도구로 사용될 수 있습니다. 이는 다양한 화학물질에 대한 기존의 독성 데이터를 바탕으로, 특정 화학물질의 노출에 따른 위험을 추정하는 방법으로 활용됩니다.
Qualification Threshold (QT) is the threshold below which a given noncarcinogenic leachable is not considered for safety qualification (toxicological assessments) unless the leachable presents structure-activity-relationship (SAR) concerns.
직역: "Qualification Threshold (QT)는 주어진 비암성 침출물이 structure-activity-relationship (SAR) 문제를 제시하지 않는 한, 안전 자격(독성학적 평가)에 대해 고려되지 않는 임계값입니다."
부연설명: 이 정의에 따르면, QT는 특정 비암성 침출물이 안전성 평가(또는 독성학적 평가)에 대해 고려되어야 하는 레벨을 설정합니다. 즉, QT 값 아래에서의 노출은 일반적으로 안전하다고 간주됩니다. 그러나, 특정 침출물이 SAR 문제를 제시하는 경우에는, QT 값 이하에서도 안전성 평가를 받아야 할 수 있습니다.
QT (Qualification Threshold): QT는 안전성 평가에 있어서 고려해야 할 특정 노출 레벨을 지칭합니다. 특정 노출 수준 아래에서는 해당 화학물질이 인간 건강에 위험을 초래하지 않을 것이라는 가정 하에 설정됩니다. 이 임계값을 기반으로, 해당 레벨 아래에서는 별도의 독성학적 평가 없이 해당 물질을 사용할 수 있습니다.
SAR (Structure-Activity-Relationship): SAR은 화학물질의 구조와 그 화학물질의 생물학적 활동 사이의 관계를 나타냅니다. SAR은 화학물질의 특정 구조적 특성이 그 물질의 생물학적 효과나 독성에 어떻게 영향을 미치는지 이해하는 데 중요합니다. 예를 들어, 특정 화학기능 그룹이 화학물질의 독성을 증가시킬 수 있습니다. SAR 분석은 새로운 화학물질의 가능한 생물학적 활동을 예측하는 데 도움을 줄 수 있습니다. SAR 문제가 제시될 경우, 해당 화학물질은 그 구조적 특성 때문에 독성이 예상되므로, 추가적인 안전성 평가가 필요하게 됩니다.
Analytical Evaluation Threshold (AET) is the threshold at or above which a leachable should be characterized and reported for toxicological assessment. The AET can be mathematically derived from the SCT (or other threshold concepts) based on factors that include the dosing parameters of the drug product.
<USP1663, USP1664 Key terms 에서 언급되지 않았던 용어에 대한 해설>
1. 잠재적침출물(potential leachables) : 실험방법적인 해석은 CCS 의 구성요소에 대해 용매(약액이 아님)를 이용하여 여러가지 추출방법을 통해 얻은 샘플을 분석하여 찾아내고(discover), 식별하고(identify), 반정량(semi-quantification) 하여 얻어낸 extractables profile 을 potential leachables 이라 명명하는 것으로 사료됨
2. 가능한침출물(probable leachables) : 약물제품(Drug product) 를 이용하여 침출시킨 샘플(simulation studies 조건으로 가속, 가혹, placebo 등등 선행정보 획득을 위해 임의로 선택하고 만들어낸 샘플) 에 대해 분석하여 찾아내고(discover), 식별하고(identify), 반정량(semi-quantification) 하여 얻어낸 extractables profile 을 probable leachables 이라 명명하는 것으로 사료됨
3. 대상침출물(target leachables) : simulation study 를 통해 확인된 가능한침출물(probable leachables ) 중 임계값(AET) 을 초과하여 검출된 물질로써, 독성평가를 통해 simulation study 중 검출된 농도가 그 안전성에는 문제가 없는 것으로 확인되었으나, DP leachables study 기간동안에도 여전히 독성에 문제가 없는 수준으로 유지되는지, 검출양의 변화를 추적 관찰해야 하는 물질을 명명함. target leachables 에 대해서는 분석방법을 개발(method development)하고, 그 개발된 분석방법에 대한 method validation 을 완료하여, 정량(validated quantification) 분석을 수행하여 검출된 농도가 독성학적으로 안전함을 입증해야 하는 물질
4. 확인된침출물(confirmed leachables) : real time storage 기간 중 해당 timepoint ( 예 : T=0,1,2,3,6,9,12,18,24,36,48,60 month) 마다 targeted leachables 과 unanticifated leachables 을 찾아내고(discover), 식별하고(identify), 정량(validated quantification), 반정량(semi-quantification) 하여 얻어낸 leachables profile 중 임계값(AET) 이상으로 확인된 물질을 confirmed leachables 이라 명명하는 것으로 사료됨