〈 1663〉 ASSESSMENT OF EXTRACTABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS

Extractables are organic and inorganic chemical entities that are released from a pharmaceutical packaging/delivery system, packaging component, or packaging material of construction and into an extraction solvent under laboratory conditions. Depending on the specific purpose of the extraction study (discussed below), these laboratory conditions (e.g., solvent, temperature, stoichiometry, etc.) may accelerate or exaggerate the normal conditions of storage and use for a packaged dosage form. Extractables themselves, or substances derived from extractables, have the potential to leach into a drug product under normal conditions of storage and use and thus become leachables.

직역: 

"추출물(Extractables)은 실험실 조건 하에서 약제 포장/전달 시스템, 포장 구성요소, 또는 포장 구성 재료로부터 추출 용매로 방출되는 유기 및 무기 화학 물질입니다. 추출 연구의 구체적 목적(아래에서 논의)에 따라 이러한 실험실 조건들(예: 용매, 온도, 화학량론 등)은 포장된 약제 형태의 일반적인 저장 및 사용 조건을 가속화하거나 과장할 수 있습니다. 추출물 자체나 추출물에서 유래된 물질은 일반적인 저장 및 사용 조건에서 약제 제품으로 침출될 가능성이 있으므로 침출물(leachables)이 될 수 있습니다."

부연설명: 

추출물(Extractables)은 포장 소재나 구성요소로부터 특정 조건 아래에서 방출되는 화학 물질을 의미합니다. 이러한 물질은 주로 포장 소재나 구성요소의 안정성 테스트 중에 발견될 수 있으며, 실험실 조건에서는 포장의 일반적인 사용 조건을 과장하여 빠르게 추출물을 생성합니다. 그렇기 때문에, 약제의 저장 및 사용 동안 실제로 약제와 반응하여 침출될 수 있는 물질들을 파악하는 데 중요하다. 만약 이러한 추출물이 약제에 침출되면, 그것은 침출물(leachables)이라고 불리며, 이는 환자의 안전성에 영향을 줄 수 있습니다. 따라서, 포장 소재와 구성요소의 선택과 평가는 약제의 품질 및 안전성을 보장하는 데 중요한 역할을 합니다.

〈1663〉 ASSESSMENT OF EXTRACTABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS

Leachables are foreign organic and inorganic chemical entities that are present in a packaged drug product because they have leached into the packaged drug product from a packaging/delivery system, packaging component, or packaging material of construction under normal conditions of storage and use or during accelerated drug product stability studies. Because leachables are derived from the packaging or delivery system, they are not related to either the drug product itself or its vehicle and ingredients. Leachables are present in a packaged drug product because of the direct action of the drug product on the source of the leachable.

Thus leachables are typically derived from primary and secondary packaging, as the primary and secondary packaging can serve as a barrier between the packaged drug product and other potential sources of foreign chemical entities (such as tertiary packaging and ancillary components). In certain circumstances, packaging may directly contact the patient under typical clinical conditions of use (for example, the mouthpiece of a metered dose inhaler). As a result of this contact, patients may be exposed to leachables from the packaging without the action of the drug product. Leachables are typically a subset of extractables or are derived from extractables.

직역: 

"침출물(Leachables)은 포장된 약제 제품에 포장/전달 시스템, 포장 구성요소, 또는 포장 구성 재료로부터 일반적인 저장 및 사용 조건 또는 가속된 약제 제품 안정성 연구 중에 침출되어 있기 때문에 포장된 약제 제품에 존재하는 외래 유기 및 무기 화학 물질입니다. 침출물은 포장 또는 전달 시스템에서 유래하기 때문에 약제 제품 자체나 그 기능성 성분과 관련이 없습니다. 약제 제품의 직접적인 작용으로 침출물의 원천에 의해 포장된 약제 제품에 침출물이 존재합니다. 

따라서 침출물은 주로 1차 및 2차 포장에서 유래하며, 1차 및 2차 포장은 포장된 약제 제품과 다른 외래 화학 물질의 잠재적 원천(예: 3차 포장 및 부속 구성요소) 사이의 장벽 역할을 할 수 있습니다. 특정한 상황에서 포장은 일반적인 임상 사용 조건에서 환자와 직접 접촉할 수 있습니다(예: 계량 흡입기의 입구 부분). 이 접촉의 결과로 환자는 약제 제품의 작용 없이 포장에서 침출물에 노출될 수 있습니다. 침출물은 일반적으로 추출물의 부분 집합이거나 추출물에서 유래됩니다."

〈1663〉 ASSESSMENT OF EXTRACTABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS

Extraction Studies are the overall laboratory processes required in order to create extractables profile(s) of particular pharmaceutical packaging/delivery systems, packaging components, or materials of construction. Extraction studies are also referred to as Controlled Extraction Studies.

직역: 추출 연구(Extraction Studies)는 특정 제약 포장/전달 시스템, 포장 부품 또는 구조용 소재의 추출물 프로필을 생성하기 위해 필요한 전체 실험과정입니다. 추출 연구는 Controlled Extraction Studies(제어된 추출 연구)로도 불립니다.

부연설명: 추출 연구(Extraction Studies)는 포장 재료나 구성 요소에서 어떤 화학 물질들이 빠져나올 수 있는지 파악하기 위한 실험입니다. 이 연구는 특정 조건 하에서 제약 포장 재료나 구성 요소를 다양한 용매에 노출시켜, 그러한 조건에서 화학 물질들이 얼마나 빠져나오는지 측정합니다. "제어된 추출 연구"라는 이름에서 알 수 있듯이, 이 연구는 특정한, 미리 정의된 조건 하에서 실시됩니다. 이렇게 함으로써 연구자들은 포장 재료나 구성 요소가 약물 제품과 상호 작용할 때 가능한 위험을 평가할 수 있습니다. potential leachables 를 찾아내고 목록화 하는 과정중 한 단계 입니다.

〈 1664〉 ASSESSMENT OF DRUG PRODUCT LEACHABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS

Extractables are organic and inorganic chemical entities that can be released from a pharmaceutical packaging/delivery system, packaging component, or packaging material of construction and into an extraction solvent under laboratory conditions. Depending on the specific purpose of the extraction study (discussed below), these laboratory conditions (e.g., solvent, temperature, stoichiometry, etc.) may accelerate or exaggerate the normal conditions of storage and use for a packaged dosage form. Extractables themselves, or substances derived from extractables, have the potential to leach into a drug product under normal conditions of storage and use and become leachables. Thus extractables are potential leachables.

부연설명 : USP 1664 에서는 Extractables 을 정의할때 " Thus extractables are potential leachables. " 이라는 문구가 추가되었습니다. 이는 Leachables study 를 진행할때 extractables study 에서 찾아낸 물질들을 potential leachables 로 정의해 줌으로써 어떤 관점으로 해석할 것인지에 대한 답을 주었습니다. potential leachables, probable leachables, confirmed leachables 범주를 각 단계별로 구분할 수 있고, 각각을 어떻게 interpretation 할 수 있는 지에 대한 물음과 Leachables-Extractables correlation 에 답을 할 수 있는 계기를 마련해 주었습니다.

〈1664〉 ASSESSMENT OF DRUG PRODUCT LEACHABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS

Leachables are foreign organic and inorganic chemical entities that are present in a packaged drug product because they have leached into the packaged drug product from a packaging/delivery system, packaging component, or packaging material of construction under normal conditions of storage and use or during accelerated drug product stability studies. Because leachables are derived from the packaging or delivery system, they are not related to either the drug product itself or its vehicle and ingredients. Leachables are present in a packaged drug product because of the direct action of the drug product on the source of the leachable.

Thus leachables are typically derived from primary and secondary packaging, because the primary and secondary packaging can serve as a barrier between the packaged drug product and other potential sources of foreign chemical entities (e.g., tertiary packaging and ancillary components). In certain circumstances, packaging may directly contact the patient under typical clinical conditions of use (e.g., the mouthpiece of a metered dose inhaler). As a result of this contact, patients may be exposed to leachables from the packaging without the action of the drug product. Leachables are typically a subset of extractables or are derived from extractables. Note that chemical entities can also migrate from packaging/delivery systems to patients via direct contact.  [포장/배달 시스템에서 환자로 직접 이동할 수 있는 화학 물질도 유의하십시오.]

부연설명: 

침출물(Leachables)은 약품의 포장 또는 전달 시스템으로부터 약품 제품에 이동하는 여러 화학 물질을 말합니다. 이러한 침출물은 포장 소재나 구성요소의 화학적 반응으로 인해 약품 제품으로 이동할 수 있습니다. 침출물은 대부분 포장 또는 전달 시스템의 직접적인 영향 아래에서 발생하며, 이러한 물질들은 사용자나 환자에게 원치 않는 노출을 초래할 수 있습니다. 특히 포장이 환자와 직접 접촉하는 경우에는, 침출물로 인한 노출 위험이 더욱 증가합니다.

USP<1664>의 정의에 따르면, 침출물은 포장 또는 전달 시스템에서 비롯된 것으로, 약제 제품 자체나 그것의 성분과는 관련이 없습니다. 침출물은 약제 제품의 작용으로 포장 또는 전달 시스템에서 약제 제품으로 이동하는 물질들입니다. 따라서, 침출물은 주로 1차 및 2차 포장에서 비롯되며, 이러한 포장들은 약제 제품과 다른 외부 화학 물질들 간의 장벽 역할을 합니다. 그러나 침출물은 포장에서 직접 환자에게 이동할 수도 있습니다.

최근 발생한 recall 사례는 이러한 문제의 심각성을 더욱 강조합니다. Pfizer의 Lipitor, Johnson & Johnson 의 Tylenol 및 Depomed의 Glumetza와 관련된 recall 사례에서, 나무 팔레트에서 발생한 화학 물질인 2,4,6-tribromoanisole이 약물 제품에 침출되어 불쾌한 냄새를 유발한 것으로 밝혀졌습니다. 이 화학 물질은 나무 팔레트에 사용되는 방충제의 부산물로 알려져 있습니다.

TBA는 2,4,6-tribromoanisole의 약자입니다. 이는 나무 팔레트나 포장재에 사용되는 방충제의 부산물에서 발견될 수 있는 화학 물질로서, 때로는 약물 또는 식품 제품에 침출될 수 있습니다. 2,4,6-tribromoanisole은 특정한 양에서 소비될 때 일시적인 위장 질환을 일으킬 수 있습니다. TBA의 오염은 특히 나무 팔레트에서 나오는 냄새 또는 불쾌한 냄새의 주요 원인으로 알려져 있습니다. 

이러한 사례는 침출물이 단순히 포장재에서만 발생하는 것이 아니라, 2차, 3차 또는 4차 포장제에서도 발생할 수 있음을 보여줍니다. 따라서 침출물의 평가와 관리는 약제의 품질과 안전성을 보장하는 데 있어 중요한 고려사항이 되어야 합니다. TBA와 같은 침출물의 위험을 최소화하기 위해서는 적절한 품질 관리 및 테스트 프로토콜이 필요합니다. 

〈1664〉 ASSESSMENT OF DRUG PRODUCT LEACHABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS

Leachables Studies are laboratory investigations into the qualitative and quantitative nature of a particular leachables profile(s) over the proposed shelf-life of a particular drug product.

직역 : 침출물 연구는 특정 약물 제품의 제안된 유통기한 동안 특정 침출물 프로필의 질적 및 양적 특성에 관한 실험실 조사입니다.

부연설명 : 침출물 연구는 약제 포장에서 약제로 침출될 수 있는 물질의 종류와 양에 대한 연구입니다. 이는 약제가 저장되는 동안 포장재에서 약제로 어떤 화학 물질이 이동하는지를 확인하기 위한 것입니다. 특히 약제의 유통기한 동안 어떤 침출물이 발생하는지, 그리고 그것이 얼마나 많이 발생하는지에 대한 정보를 제공하며, 이 정보는 약제의 안전성 및 효능에 영향을 줄 수 있는 물질들의 존재 여부를 확인하기 위해 중요합니다.

〈1663〉 ASSESSMENT OF EXTRACTABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS

Safety Concern Threshold (SCT) is the threshold below which a leachable has a dose so low that it presents negligible safety concerns from carcinogenic and noncarcinogenic toxic effects.

Safety Concern Threshold (SCT)는 침출물이 발암성 및 비발암성 독성 효과로 인해 미미한 안전 위험을 제시하는 너무 낮은 용량을 가진 임계값입니다.

부연설명: Safety Concern Threshold (SCT)는 제약 분야에서 특히 중요한 개념입니다. 약품은 그들의 생명주기 동안 플라스틱, 고무, 접착제, 잉크 및 코팅과 같은 다양한 재료와 접촉하기 때문에, 이러한 재료로부터 화학 물질(침출물이라고 알려져 있음)이 약품 제품으로 이동할 가능성이 있습니다. 이 침출물이 중요한 양으로 존재하면 최종 사용자에게 안전 위험을 초래할 수 있습니다.

SCT는 침출물의 미리 결정된 농도 수준입니다. 약품에서 이 농도 이하로 존재할 때 환자에게 발암성 및 비발암성 효과 측면에서 미미한 위험을 초래하는 것으로 간주됩니다. SCT를 설정하는 주요 목적은 환자의 안전을 보장하는 것입니다. 이는 특정 침출물이 안전 수준에서 존재하는지 또는 추가 평가 및 가능한 완화 조치가 필요한지 여부를 결정하기 위한 기준으로 사용됩니다.

결론적으로, SCT는 침출물로 인해 발생할 수 있는 잠재적 위험으로부터 약품이 안전하게 보호되도록 하는 중요한 임계값으로 기능합니다. 제조업체와 규제 기관 모두에서 환자의 안전이 우선되도록 하기 위한 도구로 사용됩니다.

Threshold of Toxicological Concern (TTC) :USP1663에는 언급이 없습니다.

Qualification Threshold (QT) :USP1663에는 언급이 없습니다.

Analytical Evaluation Threshold (AET) is the threshold at or above which a leachable should be characterized and reported for toxicological assessment. The AET can be mathematically derived from the SCT (or other threshold concepts) based on factors that include the dosing parameters of the drug product. When an extraction study is performed for the purpose of estimating the accumulation levels of leachables, the AET may be applicable to extractables as well as leachables. The concept of the AET is discussed in greater detail in Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems 〈1664〉.

As noted, additional terminology and associated definitions are available (1, 2, and 〈659〉).

직역 부분:

Analytical Evaluation Threshold (AET)는 침출물(leachable)이 독성학적 평가를 위해 특성화되고 보고되어야 하는 임계값입니다. AET는 약품 제품의 투약 파라미터를 포함한 요인을 기반으로 SCT(또는 기타 임계값 개념)로부터 수학적으로 유도될 수 있습니다. 추출 연구가 침출물(leachables)의 축적 수준을 추정하기 위한 목적으로 수행될 때, AET는 추출물(extractables)뿐만 아니라 침출물에도 적용될 수 있습니다. AET의 개념은 "약제 제품과 관련된 제약 포장/전달 시스템과 관련된 침출물 평가"〈1664〉에서 더 자세히 논의됩니다. 추가적인 용어와 관련 정의들은 (1, 2, 및 〈659〉)에서 이용할 수 있습니다.

부연설명:

Analytical Evaluation Threshold (AET)는 침출물의 안전성을 평가하기 위한 중요한 임계치로 간주됩니다. 이 값은 특정 물질이 독성학적 평가를 받아야하는지의 기준을 제공합니다. 예를 들어, 약제의 포장재로부터 침출되는 특정 화합물의 농도가 AET 값 이상이라면, 해당 화합물은 자세히 분석되어야 합니다.

AET를 결정하는 데에는 여러 요인이 영향을 줍니다. 그 중 하나는 SCT (Safety Concern Threshold)이며, 이는 침출물의 농도가 안전한 수준인지를 결정하는 데 사용됩니다. AET는 이 SCT 값을 기반으로 산출되며, 약품 제품의 투약량과 같은 다른 중요한 요인들도 고려됩니다.

특히 추출물과 침출물 사이에는 깊은 관련성이 있습니다. 추출 연구는 포장재에서 가능한 모든 화합물을 추출하기 위해 수행되며, 이러한 추출물 중 일부는 실제 제품 사용 중에 침출될 수 있습니다. 따라서 AET는 추출물에도 적용될 수 있습니다. 이는 포장재와 약제 간의 상호 작용을 예측하는 데 중요한 도구로 사용됩니다.

AET의 깊은 이해는 제약산업에서 중요하며, 특히 제약 제품의 포장 및 전달 시스템과 관련된 침출물에 대한 평가에서 더욱 중요합니다. 여러 가이드라인과 문서에서 이 개념을 자세히 다루고 있습니다.

〈1664〉 ASSESSMENT OF DRUG PRODUCT LEACHABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS

Safety Concern Threshold (SCT) is the threshold below which a leachable has a dose so low that it presents negligible safety concerns from carcinogenic and noncarcinogenic toxic effects.

Threshold of Toxicological Concern (TTC) is a level of exposure for all chemicals, whether or not there is specific toxicity data, below which there would be no appreciable risk to human health (6). The TTC approach is a form of risk characterization in which uncertainties arising from the use of data on other compounds are balanced against the low level of exposure.

직역 : "Threshold of Toxicological Concern (TTC)는 모든 화학물질에 대한 노출 수준으로, 특정 독성 데이터가 있든 없든, 인간 건강에 대한 뚜렷한 위험이 없을 것이라고 예상되는 아래 수준을 의미합니다(6). TTC 접근법은 다른 화합물에 대한 데이터의 사용으로 발생하는 불확실성을 낮은 노출 수준과 균형을 맞추는 위험 특성화의 한 형태입니다."

부연설명 : TTC는 독성학에서 사용되는 개념으로, 화학물질의 특정 노출 수준 아래에서는 인간 건강에 대한 유의미한 위험이 없다고 판단되는 노출 한계를 나타냅니다. 특정 화학물질에 대한 독성 데이터가 없을 경우, TTC는 화학물질의 안전성 평가에 유용한 도구로 사용될 수 있습니다. 이는 다양한 화학물질에 대한 기존의 독성 데이터를 바탕으로, 특정 화학물질의 노출에 따른 위험을 추정하는 방법으로 활용됩니다.

Qualification Threshold (QT) is the threshold below which a given noncarcinogenic leachable is not considered for safety qualification (toxicological assessments) unless the leachable presents structure-activity-relationship (SAR) concerns.

직역: "Qualification Threshold (QT)는 주어진 비암성 침출물이 structure-activity-relationship (SAR) 문제를 제시하지 않는 한, 안전 자격(독성학적 평가)에 대해 고려되지 않는 임계값입니다."

부연설명: 이 정의에 따르면, QT는 특정 비암성 침출물이 안전성 평가(또는 독성학적 평가)에 대해 고려되어야 하는 레벨을 설정합니다. 즉, QT 값 아래에서의 노출은 일반적으로 안전하다고 간주됩니다. 그러나, 특정 침출물이 SAR 문제를 제시하는 경우에는, QT 값 이하에서도 안전성 평가를 받아야 할 수 있습니다.

QT (Qualification Threshold): QT는 안전성 평가에 있어서 고려해야 할 특정 노출 레벨을 지칭합니다. 특정 노출 수준 아래에서는 해당 화학물질이 인간 건강에 위험을 초래하지 않을 것이라는 가정 하에 설정됩니다. 이 임계값을 기반으로, 해당 레벨 아래에서는 별도의 독성학적 평가 없이 해당 물질을 사용할 수 있습니다.

SAR (Structure-Activity-Relationship): SAR은 화학물질의 구조와 그 화학물질의 생물학적 활동 사이의 관계를 나타냅니다. SAR은 화학물질의 특정 구조적 특성이 그 물질의 생물학적 효과나 독성에 어떻게 영향을 미치는지 이해하는 데 중요합니다. 예를 들어, 특정 화학기능 그룹이 화학물질의 독성을 증가시킬 수 있습니다. SAR 분석은 새로운 화학물질의 가능한 생물학적 활동을 예측하는 데 도움을 줄 수 있습니다. SAR 문제가 제시될 경우, 해당 화학물질은 그 구조적 특성 때문에 독성이 예상되므로, 추가적인 안전성 평가가 필요하게 됩니다.

Analytical Evaluation Threshold (AET) is the threshold at or above which a leachable should be characterized and reported for toxicological assessment. The AET can be mathematically derived from the SCT (or other threshold concepts) based on factors that include the dosing parameters of the drug product.