In the 2010–2015 cycle, the Packaging, Storage, and Distribution Expert Committee determined the need to update general chapters that focus on the quality of the packaging systems used to store drug products. The Expert Committee's initial focus was on the final packaging systems; however, it has been extended to include packaging systems components and their materials of construction.  

The suitability of a pharmaceutical packaging system for a drug product can be assessed by extractables and leachables testing. Out of these characterization studies, specific controls for a packaging system, its components, or its materials of construction can be established. 

The suite of general chapters for packaging systems begins with Plastic Materials of Construction 661.1 , which is used to characterize the materials of construction, and Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use 661.2 , which is used to characterize the final packaging system and/or component. 

Other chapters that will be proposed in the future will address the characterization of plastic materials used in the manufacturing process and medical devices, Plastic Systems Used for Manufacturing Pharmaceutical Products 661.3 and Plastic Medical Devices Used to Deliver or Administer Pharmaceutical Products 661.4 .  

As part of this continuation, the Packaging, Storage, and Distribution Expert Committee is proposing Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems 1663 , which presents a framework for the design, justification, and execution of an extractables assessment for pharmaceutical packaging and delivery systems. A workshop will be held on December 9 and 10, 2013, at USP in Rockville, Maryland to discuss comments on the suite of packaging general chapters and potential future revisions.

Safety Thresholds and Best Demonstrated Practices for Extractables and Leachables 

in Parenteral Drug Products (Intravenous, Subcutaneous, and Intramuscular)

28 October 2021



Leachables in drug products that originate from the components used in packaging, delivery and manufacturing systems can compromise the quality of drug products and impact patient safety. The materials of construction associated with these components should be assessed for suitability in early drug development phases based on extractable profiles and correlated to potential and confirmed leachables. In 1999 the PQRI Leachables and Extractables (L&E) Working Group was established with the goal of reducing leachable uncertainty in Orally Inhaled and Nasal Drug Products (OINDP), using a science and risked based approach. The Working Group was made up of highly experienced scientists including toxicologists, analytical chemists, and others, from industry, government, and academia. The culmination of these efforts resulted in E&L recommendations to the USFDA. “Safety Thresholds and Best Practices for Extractable and Leachables in OINDP" was published in 2006 and since has been recognized by FDA and global regulatory authorities.

In 2008 the Parenteral and Ophthalmic Drug Product (PODP) L&E Working Group was formed to extrapolate the OINDP risked–based approach for evaluation and safety qualification of extractables and leachables in PODP. Specific factors associated with parenteral and ophthalmic drug products were considered that included patient population, dose, duration, and additional product-dependent characteristics. The PODP L&E Working Group conducted and evaluated the results of extraction studies on polymeric materials and evaluated a database of over 600 potential leachables using existing toxicological qualification approaches to justify thresholds for PODP. The proposed PODP identification and qualification thresholds were published in a 2013 manuscript followed by workshops. Subsequently, recommendations for “Safety Thresholds and Best Demonstrated Practices for Extractables and Leachables in Parenteral Drug Products (PDP),” was thoroughly examined and consideration was given to factors related to new modalities. After rigorous review from industry and regulators a consensus was reached.

This document describes recommendations for E&L assessments of small volume, large volume parenterals and prefilled syringes with additional considerations for biological products. The field of biological products is rapidly advancing and with unique risks to product quality and patient safety. Study designs for E&L will consider intended use and regulatory jurisdiction and should be discussed early with the Regulatory Agency to understand proper application of the analytical evaluation threshold (AET), extraction concentrations, solvents, exposure conditions and analysis. There are unique considerations for ophthalmic drug products (ODP), and safety thresholds do not apply. Because of the unique considerations for ophthalmic drug products, extractables and leachables assessments are described in a separate manuscript entitled, “Principles for Management of Extractables and Leachables in Ophthalmic Drug Products.” PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology February 2022, pdajpst.2022.012744. DOI: https://doi.org/10.5731/pdajpst.2022.012744. Parenteral products administered by the intrathecal, intra-cerebroventricular, intra-articular, epidural, and perineural routes are out of scope. The PDP recommendations were the result of understanding a broad range of E&L applications over several years of building consensus with leaders in scientific and regulatory community. The views expressed in these documents are not necessarily those of individual companies or US Food and Drug Administration. 

Contributions of individuals from the core team, extended teams, reviewers and advisors are sincerely appreciated. The members of the PODP L&E Working Group acknowledges the Product Quality Research Institute and its member organizations for providing this forum to make this collaboration possible. We also would like to recognize the dedicated scientists in volunteer laboratories that provided the essential data to make the reccomendations possible.

The Working Group hopes that the recommendations contained in this document will serve to guide the pharmaceutical development process for PDP and facilitate the approval and manufacture of safe, effective, and quality medicines.



포장, 배송 및 제조 시스템에 사용되는 구성 요소에서 기원하는 약제의 침출물은 약품의 품질을 저해하고 환자의 안전에 영향을 줄 수 있습니다. 이러한 구성 요소와 관련된 구성재료는 추출물 프로필을 기반으로 초기 약물 개발 단계에서 적합성을 평가해야 하며, 잠재적이며 확인된 침출물과 연관시켜야 합니다. 1999년 PQRI 침출물 및 추출물 (L&E) 워킹 그룹이 설립되어, 과학적이고 위험 기반 접근 방식을 사용하여 구강 흡입 및 코 약제 (OINDP)에서의 침출물 불확실성을 줄이는 것을 목표로 하였습니다. 워킹 그룹은 산업, 정부 및 학계의 독성학자, 분석 화학자 및 기타 전문가로 구성되었습니다. 이러한 노력의 정점은 E&L에 대한 USFDA 권고안에 이르렀습니다. 2006년 "OINDP에서 추출물 및 침출물에 대한 안전 임계치 및 최고의 관행"이 출판되었으며, FDA 및 세계 규제 당국에서 인정받았습니다.

2008년 주사 및 안과 약제 (PODP) L&E 워킹 그룹이 설립되어, PODP에서 추출물 및 침출물의 평가 및 안전 자격을 위한 OINDP 위험 기반 접근 방식을 확장하였습니다. 주사제 및 안과 약품과 관련된 특정 요소들이 고려되었는데, 이에는 환자 집단, 용량, 기간 및 추가적인 제품 의존적 특성이 포함되었습니다. PODP L&E 워킹 그룹은 폴리머 재료에 대한 추출 연구 결과를 수행하고 평가하였으며, 기존의 독성학적 자격 방식을 사용하여 PODP를 위한 임계치를 정당화하기 위해 600여 가지의 잠재적 침출물 데이터베이스를 평가하였습니다. 제안된 PODP 식별 및 자격 임계치는 2013년 원고에 게재되었으며, 이어서 워크숍이 진행되었습니다. 그 후 "주사제에서의 추출물 및 침출물에 대한 안전 임계치 및 최고의 실증된 관행 (PDP)"에 대한 권고가 철저히 검토되었으며, 새로운 방식과 관련된 요소들을 고려하였습니다. 산업 및 규제자들로부터 철저한 검토를 거쳐 합의가 이루어졌습니다.

이 문서는 소량, 대량 주사제 및 미리 채워진 주사기에 대한 E&L 평가 권고를 설명하며, 생물 제품에 대한 추가적인 고려 사항을 포함하고 있습니다. 생물 제품 분야는 빠르게 발전하고 있으며 제품 품질과 환자 안전에 대한 독특한 위험을 갖고 있습니다. E&L의 연구 설계는 의도된 사용 및 규제 지역을 고려해야 하며, 규제 기관과의 초기 논의를 통해 분석 평가 임계치 (AET), 추출 농도, 용매, 노출 조건 및 분석의 적절한 적용을 이해해야 합니다. 안과 약품에 대한 독특한 고려 사항이 있으며, 안전 임계치는 적용되지 않습니다. 안과 약품의 독특한 고려 사항 때문에, "안과 약제에서의 추출물 및 침출물 관리 원칙"이라는 별도의 원고에서 추출물 및 침출물 평가가 설명되었습니다. PDA 제약 과학 및 기술 저널 2022년 2월, pdajpst.2022.012744. DOI: https://doi.org/10.5731/pdajpst.2022.012744. 경막하, 뇌실 내, 관절 내, 경막 외 및 신경 주변 경로로 투여되는 주사제는 범위를 벗어납니다. PDP 권고는 E&L 응용 프로그램의 광범위한 이해를 바탕으로 과학 및 규제 공동체의 리더들과 몇 년 동안 합의를 형성한 결과였습니다. 이 문서에서 표현된 견해는 개별 회사나 미국 식품의약국의 견해를 반영하는 것이 아닐 수 있습니다.

핵심 팀, 확장 팀, 리뷰어 및 자문단의 개별 기여에 진심으로 감사드립니다. PODP L&E 워킹 그룹 구성원들은 이러한 협력을 가능하게 하는 포럼을 제공해준 Product Quality Research Institute와 그 회원 조직에 감사의 마음을 표합니다. 또한 이 권고안을 가능하게 하는 필수 데이터를 제공한 자원봉사 연구소의 헌신적인 과학자들을 인정하고 싶습니다.

워킹 그룹은 이 문서에 포함된 권고안이 PDP의 제약 개발 과정을 안내하고, 안전하고 효과적이며 고품질의 약품의 승인 및 제조를 촉진하는 데 도움이 될 것이라고 희망합니다.