Ⅰ. 목 적

본 가이드라인은 의약품의 용기 및 포장 적합성 평가를 위한 일반적인 고려사항을 제시하기 위해 마련되었다. 원료의약품 및 완제의약품의 용기 및 포장은 개발단계에서 부터 의약품의 물리화학적 특성, 제형, 투여경로 등을 고려하여 선정하고, 선정된 용기 및 포장이 의약품에 적합한지를 평가해야 한다. 본 가이드라인에서는 의약품 제형 및 투여경로 등에 따라 적합성 평가 시 고려해야 할 일반원칙을 안내하며, 의약품 제조와 관련된 포장 공정에 관한 정보를 기술하고자 하는 것은 아니다.


또한 본 가이드라인에서는 용기 및 포장 적합성 평가를 위해 사용되는 대한민국약전, 미국약전 등의 관련 시험방법을 제시하여, 평가 시 참고할 수 있도록 하였다. 본 가이드 라인에 제시된 시험방법 또는 공정서 외의 타당한 시험방법을 준용하거나 사용할 수 있다. 특히, 액체 형태 의약품의 용기 및 포장 유래되는 물질을 평가하는 방법인 추출 물과 침출물에 대한 일반적인 평가방법을 안내하여, 의약품 품질 규격을 설정하는데 도움을 주고자 한다.


Ⅱ . 의약품 제제의 용기 및 포장 선택 시 고려사항 

1.  개요

의약품의 포장에 사용되는 용기·마개 시스템은 식품의약품안전처의 허가 사항이다. 

어떠한 포장 시스템이 하나의 의약품에 적합하다는 것은, 이 포장 시스템이 다른 의약품 에도 동일하게 적용될 수 있다는 의미가 아니다. 따라서 각 품목에 대한 허가 신청 시 에는 제안된 용기·마개 시스템과 그 구성 성분이 사용 목적에 적합하다는 충분한 자료를 제출한다. 품질 위해 관리 차원에서 적절히 평가하여 최악 조건(품목) 또는 위해 관리 접근법을 기반으로 생성한 자료를 참조할 수 있다.


품목 허가 또는 신고 신청 시, 용기·마개 시스템에 대하여 제공해야 할 정보의 종류와 양은 제형과 투여경로에 따라 다르다. 예를 들어, 주사용 제형이나 흡입용 제제의 경우 포장 시스템에 관하여 경구용 고형 제제 보다 더 상세한 정보를 제시한다. 액상제형의 경우는 포장 구성 성분들과 쉽게 반응할 수 있기 때문에 산제나 고형 제제보다 더 상세한 정보를 제시한다.




이 가이드라인의 목적상 가장 흔한 유형의 제제에 대한 용기·마개 시스템을 다음 5 종류로 분류하여 기술하였다.

- 흡입용 제제

- 주사용 및 안과용 제제

- 경구용 액상제제, 피부적용 제제 및 피부전달시스템

- 경구용 고형제제 및 쓸 때 녹이거나 현탁하여 쓰는 산제 

- 그 밖의 제형

2.  일반적인 고려사항

적합성(suitability)이란 용기 및 포장 구성 성분이나 용기·마개 시스템의 사용 용도에 

대한 적격성 평가를 위해 사용하는 시험과 연구를 의미한다. 품질관리(Quality control)란, 

용기 및 포장 구성 성분 및 용기·마개 시스템에 대한 적합성 연구에서 확립된 특성이 

지속적으로 유지되는지 확인하기 위해 수행하는 시험을 의미한다. 용기·마개 시스템과 

포장 공정의 적합성은 장기보존 안정성시험을 통하여 최종적으로 입증하게 된다.

가.  사용 용도에 대한 적합성


-중략-


2) 배합적합성(compatability)

제형과 배합상의 문제가 없는 포장 구성 성분은 제형이나 포장 구성 성분의 품질에 

부적합한 변화를 일으킬 만한 상호작용을 나타내지 않는다.


상호작용의 예는 다음과 같다.

- 주성분의 흡착(adsorption)이나 흡수(absorption) 및 포장 구성 성분에 흡착 후 용해 

(leached)된 화학물질에 의한 주성분 분해로 인한 함량 감소


- 흡수, 흡착 또는 흡착 후 용해된 물질에 의한 첨가제 농도 감소 

- 침전

- 제제의 pH 변화

- 제형이나 포장 구성 성분의 변색 

- 포장 구성 성분의 취약성 증가 등


포장 구성 성분과 제형 사이의 일부 상호작용은 용기·마개 시스템과 그 구성 성분의 

적격성을 연구하는 동안 발견될 수 있다. 그 밖의 상호 작용은 안정성시험 기간 이외 

에는 나타나지 않을 수 있다. 따라서 허가 신청 시 제출한 안정성 시험자료 또는 허가 

후 수행할 안정성 시험계획서를 검토하여, 안정성 시험 중에 제형과 포장 구성 성분 

간의 상호작용을 일으키는 변화에 대하여는 적절한 조치를 취하여야 한다.


3) 안전성(safety)

포장 구성 성분은 환자가 의약품 제제로 치료받을 때 노출될 수 있는 유해 물질이나 바람직하지 않은 양의 물질을 누출시키지 않는 재료로 만들어야 한다. 이러한 고려사항은 포장 구성 성분이 제형과 직접 접촉하는 경우 특히 중요하며 제형 속으로 물질이 이행할 수 있는 특정 구성 성분(예를 들어, 잉크나 접착제 등)에 대해서도 고려해야 한다.


포장 구성 성분의 제조에 사용되는 구성 재료가 의도한 용도에 따라 사용 시 안전 한가를 결정하는 것은 단순한 과정이 아니며, 표준화된 방법이 확립되어 있지 않다. 그러나 투여경로 및 제형과 구성 성분 간의 상호작용의 가능성에 따라 특정 방법을 사용하는 데 근거가 되는 정보가 있다(표 1 참조).


주사제, 흡입제, 안과용 제제, 경피흡수 제제 등과 같은 의약품의 경우에는 폭 넓은 연구를 수행하는 것이 바람직하다. 두 가지 연구 방법에 대한 예시가 있다: 첫째, 어떤 화학물질이 제형으로 이행(migration)되는지를 확인하기 위해 포장 구성 성분에 대한 추출시험을 수행하고, 둘째, 특정 투여 경로를 통한 노출에 대하여 안전성을 확립하기 위해 추출물의 독성 평가를 수행한다.


추출물(extractables)의 안전성에 대한 독성학적 평가는 과학적 원리에 기초해야 하며, 특정 용기·마개 시스템, 제제의 처방 조성, 제형, 투여 경로, 투약 계획(장기 또는 단기 투약) 등을 고려해야 한다.


많은 주사제 및 안과용 제제(제2장 5 및 6항 참고)의 경우 일반적으로 대한민국약전 일반시험법의 플라스틱제의약품용기시험법, 수액용고무마개시험법과 미국약전의 생물 학적 반응성시험법 및 <381> Elastomeric Closures for injections 항의 시험법에 따른 시험결과는 포장 재료의 안전성 확보를 위한 근거가 된다.



나.  포장 구성 성분의 품질관리

허가 또는 신고 신청한 용기·마개 시스템이 사용 용도에 적합함을 확인할 수 있는 자료 뿐만 아니라 포장 구성 성분의 일관성을 보증하기 위한 품질관리 방법을 기술한다. (제2장의 3의 다항 참조). 허가 또는 신고 후 의도하지 않는 제조 및 포장 재료의 변동을 제한하고, 제형의 품질에 좋지 않은 영향을 방지하기 위함이다.


주로 물리적 특성과 화학적 조성의 일관성을 유지하는 것을 고려한다.


1) 물리적 특성

물리적 특성에는 치수 기준(형태, 목 부분의 마감, 벽두께, 규격 편차 등), 포장 구성 성분의 일관된 제조에 중요한 물리적 파라미터(단위 무게 등) 및 성능 특성(전달 용량을 계량하는 밸브나 주사기 플런저의 작동 용이성 등) 등이 포함된다. 만약 물리적인 파라 미터 변화를 미리 알아내지 못한 경우, 포장 투과성, 의약품 전달 능력, 용기와 마개 사이의 밀착의 적절성에 영향을 미칠 것이다. 어떠한 물리적 파라미터의 변동이라도 제품의 품질에 영향을 미친다면 중요 사항이 된다.


2) 화학적 조성

구성 재료의 화학적 조성은 포장 구성 성분의 안전성에 영향을 줄 수 있다. 새로운 재료의 새로운 구성성분은 제품 속으로 추출될 수도 있고, 기지의 추출물 양에 변화를 줄 수도 있다. 화학적 조성은 유동학적 또는 다른 물리적 성질(탄성, 용매에 대한 저항성 또는 기체 투과성 등)을 변화시킴으로써 포장 구성 성분의 배합 적합성, 기능적 특성 또는 보호성에 영향을 줄 수 있다.

조성의 변경은 조성이나 공정 보조제의 변동(주형으로부터 용출을 돕는 다른 보조제 사용 등) 또는 새로운 공급자의 원료를 사용함으로써 일어날 수 있다. 고분자 물질이나 생물 기원 원료의 공급자가 바뀌면 고분자성 천연물질은 보통 복잡한 혼합물이기 때문에 순수 화합물의 공급자 변경보다 더 예기치 못한 조성 변화를 가져올 수 있다. 조성 변경은 다른 조작 조건(유의하게 다른 가공 온도 등), 다른 장치 또는 이 두 가지 조건과 같은 제조공정이 변경될 때 일어날 수도 있다.


구성 재료의 조성 변경은 포장 구성 성분 규격의 변경으로 간주된다. 포장 구성 성분의 조성 변경 사항에 대해서는 구성 재료의 제조업자가 그 구성 성분을 구입하는 업체에 알려야 한다.

제품과의 배합 적합성과 용기·마개 시스템의 일관성이 유지되는지 모니터링 하는 방법으로 안정성 시험을 사용할 수 있다. 현재 안전성 관련해서 포장시스템과 구성 성 분을 모니터링 하는 일반 원칙은 없다. 그러나 흡입제의 경우, 고분자 및 탄성체 구성 성분에 대한 추출물 프로파일을 뱃치 간 모니터링 하는 것이 일반적이다.

다.  부속 구성 성분

부속 구성 성분(associated components)이란 일반적으로 환자에게 제품을 공급하는 목적으로 제공되지만, 전 사용기간 동안 제품과 접촉하지 않는 포장 구성 성분을 말한다. 이러한 구성 성분은 시판 포장과 별도로 포장되며, 개봉할 때 용기에 첨부되어 있거나 약물을 투여할 때만 사용한다. 투여 시에만 제품과 접촉하는 부속 구성 성분의 예로 계량용 스푼, 계량컵, 계량용 주사기, 질 적용 튜브가 있다. 마개와 결합되어 있는 수동 펌프나 점적기는 포장 시스템을 뜯는 순간부터 투약이 완료되는 시점까지 의약품과 직접 접촉하는 부속 구성 성분의 예이다.완전히 조립한 구성 성분 및 그 부품은 제제에 따라 적절한 적합성 기준을 가지고, 이는 구성 성분의 실제 사용에 적합해야 한다(제2장의 2의 가항 및 2의 나항 참조). 안전성과 기능성은 적합성을 위해 확보되어야 하는 가장 일반적 요인이다. 부속 구성 성분의 적합성 평가 시 부속 구성 성분과 제품이 직접적으로 접촉하는 기간도 고려해야 한다.


라.  2차 포장 구성 성분

1차 및 부속 포장 구성 성분과는 달리 2차 포장 구성 성분은 제품과 직접 접촉하지 않는다. 그 예로, 종이나 플라스틱으로 만들어지는 상자나 한 겹의 플라스틱 또는 금속 호일, 플라스틱 및/또는 종이로 된 라미네이트로 만들어지는 겉포장을 들 수 있다.2차 포장 구성 성분은 대체적으로 다음 중 어느 하나 또는 여러 가지 기능을 한다. 


- 포장 시스템 내외로의 과도한 수분이나 용매의 지나친 유출입을 방지

- 포장 시스템 내외로의 반응성 기체(대기 산소, 상부의 불활성 충전 기체, 또는 그 밖의 유기물의 증기)의 지나친 유출입을 방지

- 포장 시스템의 차광성

- 연질의 플라스틱 포장 시스템이나 거칠게 취급하는 경우, 추가적인 보호 기능

- 추가적인 미생물학적 보호 기능(즉, 무균을 유지하거나 미생물 침입으로부터 포장 시스템을 보호)


일반적으로 용기·마개 시스템에 대한 자료를 제출할 때에는 1차 포장 구성 성분이강조된다. 따라서 2차 포장 구성 성분의 경우는 구성 성분이 제제의 보호에 추가적인 수단을 제공하지 않는 한 간략한 서술이면 충분하다. 추가적인 보호 수단인 경우에는 2차 포장 구성 성분이 실질적으로 추가적 보호를 제공한다는 것을 입증하는 자료 등 추가 자료를 서술한다(제2장 1과 제 2장 2의 나항 참조). 2차 포장 구성 성분은 제형과 직접 접촉하지 않기 때문에 그 구성 성분을 만드는 재료에 관한 고려사항이 더 적다. 


그러나 포장 시스템이 상대적으로 투과성이 높은 경우는 제형이 잉크나 접착제 성분에 의해 오염되거나 또는 2차 포장 구성 성분에 존재하는 휘발성 물질의 이행으로 오염될 수 있는 가능성이 증가한다(예를 들면 LDPE 용기에 포장된 용액은 동봉된 2차 포장 구성 성분 중의 휘발성 성분에 의해 오염된다고 밝혀졌다). 이러한 경우에 2차 포장 구 성 성분이 잠재적인 오염원으로 간주되며 그 구성 재료의 안전성을 고려하여야 한다.

3.  국제공통기술문서에 포함되는 정보

가.  성상

구조결정·물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)에 용기·마개 시스템의 성상을 기술한다. 포장 시스템의 각각의 개별 성분에 대한 다음 정보를 기술 한다.


1) 제품명, 제조원의 명칭 및 주소, 포장 구성 성분의 물리적 성상(종류, 크기, 형태, 색상 등)


2) 구성 재료(플라스틱, 종이, 금속, 유리, 탄성 중합체, 코팅, 접착제, 기타 유사한 물질 등)는 특정 제품 명칭 등이 있는 경우 함께 기재한다. 대체 가능한 구성 재료가 있는 경우도 함께 기재한다.


나.  적합성에 관한 정보

1) 안전성 확립과 일관성의 보증을 위해 포장 구성 성분의 제조에 사용되는 물질의 화학적 조성을 기술한다.


2) 적절한 적격성(Qualification)과 특성분석(Characterization) 시험의 결과를 제공한다. 시험방법, 적합 기준 및 표준품에 관한 정보와 밸리데이션 결과를 함께 기술 한다.


보호성 : 빛 투과(미국약전), 수분투과, 용매 누출, 미생물한도, 무균시험 등에 대한 대한민국약전 시험 결과 등을 기술한다. 공정서 이외 시험(기체 투과성 등)이 필요할 수 있다.


안전성과 배합 적합성 : 포장 구성 성분과 상호작용을 하여 추출된 물질이 환자에게 영향을 줄 수 있는 제제에 대하여 추출/독성학적 평가 연구 결과를 기술한다 


(표 1 참조). 상호작용 가능성이 낮은 제제에서 안전성과 배합적합성을 기술한 다. 미국약전의 생물학적 반응성시험이나 미국 식품첨가제 규정(21CFR 174-186 등을 인용할 수 있다(표 2 참조).


성능 :  시험법과 기준이 의도한 목적에 적절할 경우 공정서의 기능성 시험 결과로 충분하다.공정서에 수재된 시험법은 일반적으로 특정 구성 재료나 포장 구성 성분의 특정 성질과 특성을 확립하는 기준이 될 수 있다.


공정서 외의 시험법에 대해서는 시험법에 대한 근거자료(시험법의 목적, 시험조건 등)를 제시한다. 관련된 공정서 시험법이 있는 경우 두 시험법으로 분석한 결과를 비교하여 제시한다. 제출 자료에는 해당 시험법의 적용 의도와 밸리데이션 요약 결과를 포함한다.


다.    품질관리에 관한 정보

포장 구성성분의 기준 및 시험방법을 기술한다. 해당하는 경우 추출물에 대한 분석 방법과 기준 및 시험방법을 기술한다. 포장 구성성분의 치수와 성능 기준을 기술한다. 목표 치수와 허용 오차가 기재된 상세 도면을 포함한다.


각각의 포장 구성 성분의 물리적 및 화학적 성질을 일정하게 유지하는데 사용된 품질 관리 방법을 기술한다. 일반적으로 간략하게 제조공정을 기술하며, 제조 후 포장 구성 성분에 대해 수행한 모든 작업(세척, 코팅, 멸균 등)을 포함한다.


최종 조립된 포장 시스템에 대하여 물리적 및 화학적 성질을 일정하게 유지하기 위해 사용한 품질관리 방법을 기술한다.

라.  안정성 시험자료 (포장 시 고려사항)

의약품 제제의 안정성 시험은 허가 신청하는 용기·마개 시스템을 사용하여 실시한다. 각각의 안정성 연구에 사용된 포장시스템을 명확하게 기재한다.


용기·마개 시스템 자료를 통해 제품의 불안정성에 대한 가능성을 검토한다. 필요한 경우 포장 시스템 평가 내용을 안정성 시험계획서에 포함한다. 포장 시스템에 대해 일상 적인 품질시험을 하지 않았을 때에도 신청자는 포장 시스템의 안정성 연구에서 관찰된 변화를 조사한다. 안정성 보고서에는 관찰사항, 조사 결과 및 시정조치 사항 등을 포함 한다. 만일 시정조치가 기승인 용기·마개 시스템에 변경을 필요로 하는 경우 추가적인 변경 신청을 한다.


안정성 시험에 대해서는 「의약품등의 안정성시험 기준(식약처 고시)」을 참고한다.

5.  주사용 제제 및 안과용 제제

5.  주사용 제제 및 안과용 제제

이 제형은 주로 액제, 유제, 현탁제의 일반적인 속성을 가지며 모두 무균을 유지하여야 한다. 주사용 제제는 위해도가 가장 높은 제제 중 하나이다(표 1 참조). 이는 어떠한 오염 균 (포장 구성 성분과의 접촉이나 적절한 보호를 하지 못하는 포장 시스템에 의한)이라도 환자의 순환계에 빠르고 완전하게 이행될 수 있기 때문이다. 안과용 제제와 관련된 위험 인자가 일반적으로 주사용 제제보다 낮게 여겨진다 할지라도 눈에 위해를 가할 수 있다는 점에 주의를 요한다.


가.  주사용 제제

주사용 제제는 액제, 유제, 현탁액 또는 적절한 용제와 합쳐져서 용액이나 현탁액이 되는 건조 고형제제 형태이다. 주사제제는 100 mL 이하인 경우 소용량 비경구제제(SVP; Small-volume parenterals)로, 100 mL를 초과하는  경우  대용량  비경구제제(LVP; Large-volume parenterals)로 분류한다. 주사하기 전에 적절한 희석액에 녹이거나 분산시켜 사용하는 고형제제인 경우 희석액은 같은 용기·마개 시스템(2‐구획 바이알 등)이나 같은 시판용 포장에 포함할 수 있다(희석액 바이알을 포함하는 키트 등).


SVP의 포장 용기로 1회용 카트리지, 1회용 주사기, 바이알, 앰플 또는 유연성이 있 는(flexible) 백 등을 사용하며, LVP의 포장 용기로 바이알, 유연성이 있는(flexible) 백, 유리병 또는 1회용 주사기 등을 사용한다.


카트리지, 주사기, 바이알, 앰플의 구성재질은 보통 미국약전의 Type Ⅰ이나 II 유리 또는 폴리프로필렌이며, 유연성이 있는(flexible) 백의 구성재질은 일반적으로 다층 플라 스틱이다. 카트리지의 마개나 격막, 주사기, 바이알은 일반적으로 탄성 중합체로 구성 된다. 유연성이 있는(flexible) 백의 주입구(medication)와 배출구(adminstration)는 플라 스틱이나 탄성중합체로 구성된다. 유연성이 있는(flexible) 백의 경우 용매의 손실을 막고 거친 취급이나 외부 충격으로부터 유연성이 있는(flexible) 포장 시스템을 보호하기 위해 겉포장이 필요하기도 한다.


포장 구성 성분/제형 간 상호작용의 잠재적 영향은 수없이 많다. 용혈은 등장도 (tonicity)의 감소로 인하여 발생하며 발열은 불순물의 존재로 인하여 발생한다. 제품의 역가(potency)나 항균성 보존제의 농도는 용기로의 흡착이나 흡수로 인해 감소할 수도 있다. 난용성 약물의 가용화를 위해 사용하는 공용매(cosolvent)는 플라스틱 첨가제의 잠재적 추출 용매로 작용할 수 있다. 1회용 주사기는 플라스틱, 유리, 고무, 금속 성분 들로 구성되는데, 이렇게 다양한 구성 성분으로 구성된 용기는 단일 구성성분으로 구성된 용기보다 상호작용을 일으킬 가능성이 더 크다.


주사용 제제는 미생물 오염(무균성의 상실 또는 미생물 증가)으로부터 보호되어야 하며 또한 빛이나 기체(산소 등)에의 노출로부터 보호 되어야 한다. 액상 주사제는 용매 손실로부터 보호되어야 하며, 멸균 산제나 주사용 산제는 수증기에의 노출로부터 차단 되어야 한다. 탄성 중합체 성분에 대한 안전성을 입증하기 위하여 미국약전 “<381> Elastometric Closures for Injection”에 적합한 자료를 제시할 수 있다. 플라스틱 성분에 관한 안전성을 뒷받침하기 위해서는 미국약전 “<87, 88 Biological Reactivity Test>” 결과를 제출할 수 있다. 가능하면, 추출 시험은 의약품 제제를 사용하여 수행한다


만일 제제 용제의 추출 성질이 물에서의 추출 성질과 다르다고 예측된다면(높거나 낮은 pH 또는 가용화 첨가제 때문 등), 제제를 추출 용매로 사용한다. 또한 약물이 추출성에 현저한 영향을 미치는 경우에도 제제의 용제를 사용하여 추출을 시행한다. 총 추출물의 양이 물 추출량보다 현저히 많다면 추출 프로파일을 확인한다. 탄성중합체 또는 플라스틱 포장 구성 성분의 정량적인 추출 프로파일을 확인하고 새로운 뱃치의 포장 구성 성분의 프로파일과 정기적으로 비교해 보는 것이 바람직하다. 추출물은 가능하면 그 구성성분을 확인한다. 포장 구성 성분이 유리인 경우, 미국약전 “<660> Containers : Chemical Resistance - Glass Container”에 적합한 자료를 안전성 및 배합성 근거로 사용할 수 있다. 몇몇 킬레이트화제를 함유한 제제의 경우 유리 포장의 구성 성분과 제형 간에 유의할 만한 상호작용이 없다는 것을 보증하기 위하여 추가 시험이 필요할 수 있다.


주사기의 성능은 보통 플런저가 원통을 따라 움직이기 시작하고 이를 유지하는 힘과 주사기가 표시된 양만큼의 제제를 전달하는 능력을 통해 확인할 수 있다.

나.  안과용 제제

이 제제는 주로 용기 목 부분에 드로퍼가 장착된 LDPE 병(점적용기, droptainer라고도 한다) 등에 넣어 판매되는 액제 또는 안과용 팁이 부착된 금속 튜브(튜브에 관한 자세한 사항은 제2장 6의 2항 참조)에 충전하여 판매되는 연고제이다. 몇몇 용액 제품은 플라 스틱 포장 구성 성분에 대한 안정성 문제 때문에 유리 용기를 사용한다. 금속에 반응성 강한 안연고제는 에폭시 또는 비닐 플라스틱으로 내부를 코팅한 튜브 등에 포장한다. 


대량으로 눈에 적용하는 액제(세안용)는 유리나 폴리올레핀(폴리에틸렌이나 폴리프로필 렌) 용기 등에 포장한다.


안과용 제제는 국소용 제제로 고려될 수 있음에도 불구하고(제2장 6의 2항), 무균이어야 하며, 주사제와 동등한 수준의 성상, 적합성, 품질관리가 요구되기 때문에 여기에서는 주사제류로 분류하였다. 안과용 제제는 눈에 적용하기 때문에 배합 적합성과 안전성 란에 용기·마개 시스템이 눈을 자극하는 물질을 형성하거나 제품 내에 미립자가 이입 될 가능성에 대해서도 기술한다(미국약전의 금속성이물시험법 참조).

9.  대량 용기(B ulk  Containers)

가.  대량 원료의약품(Bulk  Drug  S ubstances)  용기


원료의약품은 일반적으로 고체 상태이나 일부 원료의약품은 액체나 기체 상태이다. 대량의 고형 원료의약품을 보관하거나 출하하는 데에 사용하는 용기·마개 시스템은일반적으로 이중 LDPE 라이너를 두른 드럼(통)이다. 이것은 보통 열로 봉합되거나 꼬인 끈으로 조여 막는다. 건조제는 봉투 백들 사이에 넣는다.


드럼은 출하와 취급 중 빛과 기계적인 힘으로부터 원료의약품을 보호한다. 공기와 습기로부터 보호하는 작용은 주로 라이너에 의해 일어난다. LDPE는 특별히 좋은 방습 장벽이 아니기 때문에 습기에 민감한 원료의약품에 대해서는 추가적인 보호 방법을 강구할 수도 있다. LDPE 백에 대한 대체 재료로는 수분투과속도가 상대적으로 낮은 열 봉함이 가능한 라미네이트 백이 있다.포장 시스템의 적격성 평가는 보통 라이너의 배합 적합성과 안전성을 확립하는 데에 기반을 두지만 용매나 기체의 투과도에 대한 특성을 포함할 수도 있다(제2장 2 참조).


대량 액상 원료의약품의 보관과 출하에 사용하는 용기·마개 시스템으로는 일반적으로 플라스틱, 스테인레스 스틸, 유리를 입힌 금속용기 또는 에폭시로 내면을 입힌 견고하고무단 개봉 방지 마개를 한 용기 등이 있다. 용기·마개 시스템의 적격성 평가에는 용매와 기체 침투, 빛 투과성, 마개의 완전성, 출하 시의 견고성, 마개를 통한 미생물 오염 방지, 그리고 필요한 경우 포장 구성 성분의 적절한 배합성과 안전성을 포함한다(제2장 2 참조).


제출자료에는 용기, 마개, 모든 라이너, 내부 봉함 및 건조제의 성상과 각 구성 성분의 조성뿐만 아니라 대용량 원료의약품의 용기·마개 시스템 전체에 대한 상세한 성상을 포함하여 기술한다. 구성 재료의 안전성에 대한 근거로 미국 식품첨가제 규정을 사용 할 수 있다(제2장의 관련 주제 참조). 각각의 포장 구성 성분에 대한 시험항목과 방법 그리고 적합기준을 제시한다.허가 신청한 용기·마개 시스템에서 충전제 또는 건조제를 사용하는 경우, 대용량 원료 의약품의 재시험 기간 설정을 위한 안정성 연구는 충전제 또는 건조제를 포함한 용기· 마개시스템으로 수행한다. 실제 용기·마개 시스템을 모사한 작은 용기를 써서 시험할 수 있다.

의료용 고압기체의 용기·마개 시스템은 제2장 아항에 논의한다.


나.  대량 제제(Bulk  Drug  Products) 용기

대량 제제의 용기·마개 시스템은 포장 또는 소분 전 저장이나 이동을 위해 사용한다. 용기 마개는 제품을 적절하게 보호하고, 배합적합성이 있으며, 안전한 물질로 구성한다.


제조원에서의 저장을 위한 용기·마개 시스템은 일반적으로 GMP 소관 사항이다. 그러나 대량의 제제를 저장하고자 한다면 해당 용기·마개 시스템에서의 저장조건과 저장기간의 타당성에 대한 근거자료를 제시한다. 또한, 설정한 저장기간을 초과하여도 제품에 역효과를 나타내지 않는다는 것을 증명하는 추가 안정성 자료를 제시한다. 포장 전 저장기간이 짧은 경우에도 의약품을 적절히 보호하고, 배합적합성이 있으며, 안전한 재료로 구성된 용기·마개 시스템을 사용한다(제2장 2항 참조).


대량의 제제를 포장 제조원에 수송할 때 사용하는 용기·마개 시스템에 대해서도 기술 한다. 용기·마개 시스템은 제품을 적절히 보호하고, 저장하는 의약품과 배합적합성이 있는 물질로 구성되어야 하며, 사용목적에 있어서 안전해야 한다.


대량의 제제를 수송하기 위한 목적의 용기·마개 시스템은 소형의 판매용 포장과 같이 보호성, 배합 적합성, 안전성 등을 확인하고, 안정성시험과 장기안정성시험 계획서에 포함하며, 이 내용들을 상세하게 기술한다. 제품이 대량 용기에 저장되는 기간이 입증 자료의 구체성의 수준을 결정하는 한 요인이 될 것이다. 대량 출하용 포장의 예로는 무단 개봉 방지 마개가 있는 10,000 정 단위의 HDPE 통과 액상 제제의 분주기가 첨부된 나사 마개가 달린 10 L용 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 용기가 있다.

Ⅳ . 용기 및 포장의 추출물(extractables)과 침출물(leachables) 평가방법

Ⅳ . 용기 및 포장의 추출물(extractables)과 침출물(leachables) 평가방법 


의약품의 제조, 포장, 저장, 유통 및 복용 과정 동안 제제 및 그 구성요소는 제조/포장장비의 구성 성분 및 재료, 1차 및 2차 포장 구성요소와 접촉할 수 있으며, 이 과정에서 의약품과의 상호작용을 나타낼 수 있다. 상호작용을 통해 침출된 화학물질은 환자의 안전성에 영향을 줄 수 있다. 따라서 포장·용기의 침출을 시뮬레이션 한 추출물 연구를 통해 완제의약품에 존재할 수 있는 침출물의 종류를 예상하고, 침출물 연구를 통해 사용 기간 동안 완제의약품에 존재하는 침출물의 안전성을 평가한다.


1.  추출물 (extractables)


추출물이란 추출물 연구를 위한 추출 시험조건에서, 추출 용매로 추출될 수 있는 포장 및 전달시스템, 포장 구성요소(packaging component) 또는 포장 구성 재료 (packaging material of construction) 유래 유기 또는 무기 화학물질이다. 추출물 연구의 목적에 따라 시험조건(추출 용매, 시간, 추출 화학양론 등)은 완제의약품의 일반적인 저장 및 사용조건보다 침출물의 생성을 가속시키거나, 일반적인 저장 및 사용조건보다 가혹 할 수 있다. 추출물 또는 추출물 유래 물질은 일반적인 저장 및 사용조건에서 완제 의약품에 침출 될 수 있으며, 이 경우 침출물이 되므로 추출물은 잠재적인 침출물이다.




가.  추출물 생성

추출물은 다양한 기원에서 유래하며, 광범위한 화학적 특성을 나타낸다. 추출물의 주요 기원은 다음과 같다.


- 1차 용기포장 구성 재료(예 : 고분자) 및 그 불순물(예 : 고분자의 단량체, 올리고머 등) 

- 1차 용기포장 포장 구성요소(예 : 앰플) 및 그 불순물(예 : 앰플에서 추출된 철 등)  및 분해생성물(예 : 유리에서 추출된 실리콘 등)

- 2차 및 3차 용기포장 유래 이행물(잉크, 라벨 접착제 등)

- 완제의약품 제조 설비나 제조 시스템 표면의 화학물질 및 불순물


추출은 시간, 온도, 표면적과 추출액의 부피비(화학양론), 추출 용매, 물질의 상평형 등의 영향을 받는 복잡한 과정으로, 추출 시 고려할 사항은 다음과 같다.


1) 추출 용매

완제의약품과 유사한 추출물 프로파일을 얻을 수 있도록 완제의약품과 물성이 비슷 하거나 물성이 더 강한 용매를 사용한다. 완제의약품의 극성, pH, 첨가제 등 물리화학 적 특성을 고려하여 용매를 선택한다. 다른 극성, pH, 이온강도를 나타내는 여러 용매 를 추출 용매로 사용할 수 있다.


포장 구성 재료에 따른 추출 용매 예는 표 7과 같다.


2) 추출 시간 및 온도

추출 용매의 특성이 평형 상태에서 추출될 수 있는 물질의 양을 결정하지만, 추출 시간과 온도의 조합은 평형 상태에서 추출 수율을 결정한다. 추출시험에서 온도를 상승 하는 목적은 추출율을 높이기 위함이며, 짧은 추출 시간을 통해 더 긴 침출 시간을 시뮬레이션 할 수 있다. 추출물 프로파일이 추출 시간에 따라 평형상태에 도달하는지  확인하여 적절한 추출 시간 및 온도를 설정한다.


3) 추출 화학양론

화학양론(stoichiometry)은 화학반응이 일어날 때 새로운 원자가 생성되거나, 기존의 원자가 사라지지 않으며 반응 전후 각 원자의 양이 보존된다는 질량보존의 법칙에 근거 하여, 반응물과 생성물이 일정비율로 반응한다는 이론이다.


화학양론 측면에서 추출 시 추출 용매의 부피, 추출 용매가 접촉하는 표면적, 검체 전처리방법 등을 고려할 수 있다. 추출 전 절단 등 전처리를 하는 경우, 완제의약품 저장 조건에서 접촉하지 않는 구성 성분과 추출 용매가 접촉하거나, 표면적이 증가하여 더 효과적으로 추출되어 추출물 프로파일에 영향을 미칠 수 있음을 고려한다.

또한 포장·용기 공급업체나 제조사가 제공하는 용기·포장 구성 재료 정보를 기반으로 예상되는 추출물 종류, 안전성 기준, 분석법의 정량한계 등을 고려하여 추출 조건과 추출물 분석조건 등을 설정한다.


4) 추출 방법

추출 방법은 침출, 환류, 초음파 처리 등 매우 다양하며, 사용하는 추출 방법은 

추출물을 분해하지 않는 등 추출물을 추출하기에 적합한 방법을 사용한다. 일반적인 추출 방법은 다음과 같다.


- 침출(용매 침윤) : 검체를 유기 또는 수용성 추출 용매의 비등점 이하의 온도에 일정 시간 동안 담가두거나 추출 용매로 포장을 채워 추출하는 방법

- 환류 추출 : 검체를 끓는 추출 용매에 일정 기간 동안 담가 추출하는 방법

- 속실렛 추출 : 플라스크에 추출 용매를 넣고 가온하여 증류시킨 후 냉각되어 검체가 있는 “thimble”에 점적되어 채워지면서 추출됨. 일정량 이상이 되면 추출 용매는 “thimble”에서 다시 플라스크로 이동되며 평형을 이룰때까지 증류, 냉각 추출 과정을 반복하여 추출하는 방법

- 밀봉 용기를 이용한 추출 : 고온 및 고압을 견딜 수 있는 용기에 검체와 추출 용매를 넣은 후 밀봉하여 오토클레이브에 넣어 일정 시간 동안 증기로 가열하여 추출하는 방법

- 장비를 이용한 추출 : 자동화장비를 이용하여 자동화 프로그램을 통해 추출하는 방법. pressurized fluid extraction, microwave-assisted extraction, and supercritical fluid extraction 등

- 초음파 처리 추출 : 검채와 추출 용매를 유리 용기에 넣고 초음파 욕조 내부의 물에 부분적으로 담가 추출하는 방법


5) 추출 용매로 추출되지 않는 휘발성 침출물 및 이동물

플라스틱 병에 부착된 종이 라벨의 접착제 유래 휘발성 침출물, LDPE 용기에 포장된 액제 중 3차 포장 또는 외부 유래 휘발성 이동물 등 휘발성 물질은 추출 용매로 추출 되지 않는다. 따라서 이런 휘발성 물질을 분석하기 위해 헤드스페이스, 직접열탈착 (TD), 열질량측정(TGA) 등 검출기를 연결한 기체크로마토그래피 등 분석기기를 사용할 수 있다.


나.  추출물 분석

현재 모든 유기 및 무기화합물을 동시에 정성, 정량할 수 있는 분석 기술이나 분석 기술의 조합은 없다. 추출물에 존재하는 화학물을 여러 보완적인 분석기술을 사용하여 분석하여 추출물 프로파일을 생성하고, 평가한다. 추출물 분석의 목표는 현재 과학기술에 근거한 합리적인 수준에서, 안전성을 고려한 특정 수준 이상으로 추출물에 존재하는 물질을 검출, 확인, 정량하는 것이다. 추출물 분석을 위한 분석방법의 예는 표 8과 같다.

2.  침출물(leachables)


침출물이란 완제의약품의 일반적인 저장 및 사용조건 또는 가속 안정성시험 동안 침출되어 존재하는 포장 및 전달시스템, 포장 구성요소(packaging component) 또는 포장 구성 재료(packaging material of construction) 유래 외래 유기 또는 무기 화학물질이다. 


침출물은 포장 및 전달시스템에서 유래하기 때문에 완제의약품 주성분 및 첨가제와 관련이 없으며, 포장된 완제의약품에 존재한다. 


일반적으로 침출물은 1차 및 2차 포장에서 유래 하며, 정량 흡입기의 주입부 등 특수한 경우에는 완제의약품을 통하지 않고, 포장과 직접 접촉을 통해 사용자에게 노출될 수 있다.





가.  침출물 생성


일반적으로 시판할 제품과 동일한 처방, 제형 및 포장용기, 제조방법으로 제조한 완제 의약품 검체로 시험을 수행하며, 시간 온도 등 시험조건은 의약품의 저장방법과 사용 기간에 근거하여 설정한다.







나.  침출물 분석


현재 모든 유기 및 무기화합물을 동시에 정성, 정량할 수 있는 분석 기술이나 분석 기술의 조합은 없다. 침출물에 존재하는 화학물을 여러 보완적인 분석기술을 사용하여 분석하여 침출물 프로파일을 생성하고, 평가한다. 


침출물 분석의 목표는 현재 과학기술에 근거한 합리적인 수준에서, 안전성을 고려한 특정 수준 이상으로 의약품에 침출되어 존재하는 물질을 검출, 확인, 정량하는 것이다. 


추출물에 대한 위해분석 결과에 따라 침출물 시험 여부를 결정할 수 있다. 침출물 분석을 위한 분석방법은 추출물 특성분석에 적용되는 기술과 동일하므로 이를 참고한다. 다만, 의약품 중 존재하는 첨가제가 탐색을 방해할 수 있기 때문에 일반적으로 탐색 분석은 침출물 분석에 사용하지 않는다.


각 제품의 1일 최대 투여량, 안전성을 고려하여 분석방법을 설계하고, 분석방법을 밸리데이션한다. 


검증하여야 하는 밸리데이션 파라미터는 특이성, 직선성 및 범위, 정확성, 정밀성(반복성, 실험실내 정밀성), 정량한계, 검출한계이며, 필요 시 시스템적합성과 완건성을 포함할 수 있다.







다.  침출물 안전성 평가


침출물의 안전성을 평가하기 위해 기존의 알려진 독성자료를 활용하거나, 독성학적 역치(Threshold of Toxicological Concern, TTC) 개념을 적용할 수 있다. 독성학적 역치는 물질의 1일 최대섭취허용량 1.5ug 이며, 가장 감수성이 높은 동물종과 가장 감수성이 높은 종양유발부위에 대한 TD50(종양 발생률이 50%인 용량) 자료를 이용하여, 종양 발생률이 100만명 중에 1명이 되는 확률이 되도록 계산된 수치로, 일반적으로 매우 보수적인 방법으로 받아들여지고 있다.


미국제품품질연구협회(Product Quality Research Institute, PQRI)에서는 경구흡입비강 제품(Orally Inhaled Drug Products, OINDP)의 개별 침출물에 대한 무시할 수 있는 안전성 우려를 나타내는 기준(Safety Concern Threshold)을 0.15ug/day로, 유전독성을 나타낼만한 구조가 없는 독성평가를 고려하지 않는 기준(Qualification Threshold)을 5ug/day로 제안하였다.


침출물의 안전성 평가 시 참고할 수 있는 대한민국약전과 미국약전 수재 항목은 다 음과 같다.


대한민국약전

- 일반시험법 수액용고무마개시험법

- 일반시험법 주사제용유리용기시험법

- 일반시험법 플라스틱제의약품용기시험법 


미국약전

- <87> Biological Reactivity Tests, In Vitro 

- <88> Biological Reactivity Tests, In Vivo 

- <381> Elastomeric Closures for Injection

- <661> Plastic packaging systems and their materials of construction 

- <661.1> Plastic Materials of Construction

- <661.2> Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use



SUMMARY


의약품 용기 및 포장 적합성 평가 가이드라인(2019.9)


I. 목 적

대한민국약전, 미국약전 등의 관련 시험방법을 제시하여, 평가 시 참고할 수 있도록 하였다. 본 가이드 라인에 제시된 시험방법 또는 공정서 외의 타당한 시험방법을 준용하거나 사용할 수 있다.


II.2. 일반적인 고려사항

II.2.3) 안전성(safety)

첫째, ---포장 구성 성분에 대한 추출시험을 수행하고, 둘째, ---안전성을 확립하기 위해 추출물의 독성 평가를 수행한다.


IV. 용기 및 포장의 추출물(extractables)과 침출물(leachables) 평가방법

---침출물의 종류를 예상하고, 침출물 연구를 통해 사용 기간 동안 완제의약품에 존재하는 침출물의 안전성을 평가한다.


IV. 1) 추출물

--- 시험조건(추출 용매, 시간, 추출 화학양론 등)은 ---가속시키거나, ---가혹 할 수 있다.

--- 추출물은 잠재적인 침출물이다.

QBD부연설명 : Extractables = potential leachables


IV.1.가) 추출물생성

추출은 시간, 온도, 표면적과 추출액의 부피비(화학양론), 추출 용매, 물질의 상평형 등의 영향을 받는 복잡한 과정으로, 추출 시 고려할 사항은 다음과 같다.


IV.1.가.1) 추출용매

--- 물(pH 5.2), 물(pH 9.5), 이소프로판올:물(50:50)---


IV.1.가.2) 추출시간 및 온도

--- 추출시험에서 온도를 상승 하는 목적은 추출율을 높이기 위함이며, 짧은 추출 시간을 통해 더 긴 침출 시간을 시뮬레이션 할 수 있다.


추출물 프로파일이 추출 시간에 따라 평형상태에 도달하는지 확인하여 적절한 추출 시간 및 온도를 설정한다.

QBD부연설명 : 의료기기에서는 추출시간 및 온도 설정의 근거에 대한 kinetics 실험을 요구하고 있으나, 주사제의 경우 아직 요구하는 사례가 많지 않다. 다만, 추후에는 요구할 가능성이 높다.


IV.1.가.3) 추출 화학양론

---추출 시 추출 용매의 부피, 추출 용매가 접촉하는 표면적, 검체 전처리방법 등을 고려할 수 있다.

추출 전 절단 등 전처리----접촉하지 않는 구성 성분과 추출 용매가 접촉---표면적이 증가하여 더 효과적으로 추출----예상되는 추출물 종류, 안전성 기준, 분석법의 정량한계 등을 고려하여 추출 조건과 추출물 분석조건 등을 설정한다.


IV.1.가.4) 추출 방법

추출 방법은 침출---등 매우 다양하며, ---추출물을 분해하지 않는 등 ---적합한 방법을 사용한다. ---

침출(용매 침윤) : 검체를 유기 또는 수용성 추출 용매의 비등점 이하의 온도에 일정 시간 동안 담가두거나 추출 용매로 포장을 채워 추출하는 방법


IV.1.가.5) 추출 용매로 추출되지 않는 휘발성 침출물 및 이동물

플라스틱 병에 부착된 종이 라벨의 접착제 유래 휘발성 침출물, LDPE 용기에 포장된 액제 중 3차 포장 또는 외부 유래 휘발성 이동물 등 휘발성 물질은 추출 용매로 추출 되지 않는다. 따라서 이런 휘발성 물질을 분석하기 위해 헤드스페이스, 직접열탈착 (TD), 열질량측정(TGA) 등 검출기를 연결한 기체크로마토그래피 등 분석기기를 사용할 수 있다.


IV.1.나) 추출물 분석

현재 모든 유기 및 무기화합물을 동시에 정성, 정량할 수 있는 분석 기술이나 분석 기술의 조합은 없다. 추출물에 존재하는 화학물을 여러 보완적인 분석기술을 사용하여 분석하여 추출물 프로파일을 생성하고, 평가한다. 추출물 분석의 목표는 현재 과학기술에 근거한 합리적인 수준에서, 안전성을 고려한 특정 수준 이상으로 추출물에 존재하는 물질을 검출, 확인, 정량하는 것이다. 추출물 분석을 위한 분석방법의 예는 표 8과 같다.


IV. 2) 침출물

--- 저장 및 사용조건 또는 가속 안정성시험 동안 침출되어 존재하는 --- 외래 유기 또는 무기 화학물질이다. --- 완제의약품 주성분 및 첨가제와 관련이 없으며, 포장된 완제의약품에 존재한다. ---


IV. 2. 가) 침출물 생성

---시판할 제품과 동일한 처방, 제형 및 포장용기, 제조방법으로 제조한 완제 의약품 검체로 시험을 수행하며, 시간 온도 등 시험조건은 의약품의 저장방법과 사용 기간에 근거하여 설정한다.


IV. 2. 나) 침출물 분석

현재 모든 유기 및 무기화합물을 동시에 정성, 정량할 수 있는 분석 기술이나 분석 기술의 조합은 없다. 침출물에 존재하는 화학물을 여러 보완적인 분석기술을 사용하여 분석하여 침출물 프로파일을 생성하고, 평가한다. 침출물 분석의 목표는 현재 과학기술에 근거한 합리적인 수준에서, 안전성을 고려한 특정 수준 이상으로 의약품에 침출되어 존재하는 물질을 검출, 확인, 정량하는 것이다. 


추출물에 대한 위해분석 결과에 따라 침출물 시험 여부를 결정할 수 있다. 침출물 분석을 위한 분석방법은 추출물 특성분석에 적용되는 기술과 동일하므로 이를 참고한다. 

 

다만, 의약품 중 존재하는 첨가제가 탐색을 방해할 수 있기 때문에 일반적으로 탐색 분석은 침출물 분석에 사용하지 않는다.



각 제품의 1일 최대 투여량, 안전성을 고려하여 분석방법을 설계하고, 분석방법을 밸리데이션한다. 검증하여야 하는 밸리데이션 파라미터는 특이성, 직선성 및 범위, 정확성, 정밀성(반복성, 실험실내 정밀성), 정량한계, 검출한계이며, 필요 시 시스템적합성과 완건성을 포함할 수 있다.


QBD부연설명 : PQRI 에서 언급한 Unanticipated leachables 을 찾기 위해서는 각각의 해당 timepoint 의 분석시료에 대해서 검출, 확인, 정량을 기반으로한 simulation study 가 필요한데, 이에 대한 언급이 없으므로 아래와 같이 신규 문장을 삽입하여 현재 규제기관의 요구사항을 충족하는 방안을 추가해야 할 것으로 사료된다.


예시:  밸리데이션된 방법으로 추적하는 목적물질 이외의 물질 또는 이행물질 을 검출, 확인, 정량을 하기 위해 모사연구(simulation study) 를 포함할 수 있다.


IV. 2. 다) 침출물 안전성 평가

침출물의 안전성을 평가하기 위해 기존의 알려진 독성자료를 활용하거나, 독성학적 역치(Threshold of Toxicological Concern, TTC) 개념을 적용할 수 있다. 독성학적 역치는 물질의 1일 최대섭취허용량 1.5ug 이며, 가장 감수성이 높은 동물종과 가장 감수성이 높은 종양유발부위에 대한 TD50(종양 발생률이 50%인 용량) 자료를 이용하여, 종양 발생률이 100만명 중에 1명이 되는 확률이 되도록 계산된 수치로, 일반적으로 매우 보수적인 방법으로 받아들여지고 있다.


미국제품품질연구협회(Product Quality Research Institute, PQRI)에서는 경구흡입비강 제품(Orally Inhaled Drug Products, OINDP)의 개별 침출물에 대한 무시할 수 있는 안전성 우려를 나타내는 기준(Safety Concern Threshold)을 0.15ug/day로, 유전독성을 나타낼만한 구조가 없는 독성평가를 고려하지 않는 기준(Qualification Threshold)을 5ug/day로 제안하였다.